Au cours du XX^e siècle, trois grandes pandémies grippales ont causé la mort de plusieurs millions de personnes et entraîné des perturbations conséquentes du tissu social : celle de 1918-1919, dite « grippe espagnole », est responsable de plus de 20 millions de morts [ 1] alors que celles de 1957 et 1968 ont entraîné chacune environ un million de décès [ 2]. Ces pandémies sont secondaires à la diffusion, dans une population immunologiquement naïve, d’une souche virale modifiée par des cassures antigéniques secondaires à des réassortiments de segments viraux d’un virus de sous-type A humain avec ceux d’un virus animal le plus souvent d’origine aviaire ou porcine [ 3– 6]. Le potentiel létal chez l’homme de ce virus recombiné est variable.

Le virus de la grippe a été isolé en 1933 par inoculation au furet^1, puis ensuite sur œuf embryonné en 1940, permettant la production de grandes quantités de virus puis des premiers vaccins. Parallèlement s’est mis en place un système de surveillance épidémiologique efficace potentialisé par une coopération internationale sous l’égide de l’OMS (WHO global influenza program surveillance network) ².

La prévention des épidémies grippales repose principalement sur la mise au point annuelle de vaccins efficaces suivant les recommandations périodiques de l’OMS qui se fondent sur la surveillance épidémiologique des souches circulantes. Néanmoins, l’apparition récente d’un virus grippal aviaire H5N1 [ 7] ayant un réel potentiel pandémique a relancé le débat sur l’organisation des systèmes de santé pour faire face à une pandémie. Après l’émergence des premières infections chez l’homme en 1997 et 2003 [ 8], le virus H5N1 réapparaît depuis 2004 d’abord au Vietnam [ 9], puis en Indonésie [ 10] et plus récemment en Égypte. Cette épidémie présente des caractéristiques originales : un taux de mortalité élevé, de l’ordre de 60 % (262 décès sur les 433 cas rapportés au 2 juin 2009³) et le jeune âge de la population atteinte, 20 ans en moyenne [ 11]. La mise au point de vaccins efficaces constitue l’élément fondamental de la stratégie mondiale de préparation à une pandémie grippale.

Depuis fin avril 2009, un nouveau virus grippal de sous-type A/H1N1, recombinant de virus humain, aviaire et porcin, a émergé. Les premiers cas ont été observés au Mexique et aux États-Unis début avril 2009, et des infections ont ensuite été rapportées dans tous les continents en une dizaine de jours motivant le passage au niveau 5 (sur une échelle de 1 à 6) du plan pandémique de l’OMS. Á l’heure actuelle, le taux de mortalité est faible (25 288 cas et 139 décès au 8 juin 2009^4,) mais le potentiel pandémique de ce nouveau virus reste inconnu [6, 12].

Dans le cadre de la menace pandémique aviaire, plusieurs vaccins contre le H5N1 ont été développés :

• des vaccins pandémiques « prototypes » ; ils sont développés pour mettre au point la technologie et l’immunogénicité et permettront de préparer rapidement un vaccin pandémique en temps réel après l’identification de la souche pandémique ;
• des vaccins pré-pandémiques ; ils permettent d’induire une immunogénicité croisée (c’est-à-dire qu’ils activent une réponse immunitaire efficace sur des virus grippaux antigéniquement peu différents) et peuvent être utilisés plus en amont dans le plan pandémique dans l’attente de la mise à disposition du vaccin pandémique.

La recherche vaccinale concernant le virus H5N1 est très riche : 16 industriels du vaccin travaillent dans 10 pays à la fabrication d’un vaccin H5N1, plus de 40 essais cliniques ont été réalisés ou sont en cours, dont des essais chez les enfants et les personnes âgées.

Dès l’apparition des premiers cas humains de grippe à H5N1, plusieurs essais cliniques ont été réalisés et ont conduit au développement de vaccins pandémiques prototypes ou pré-pandémiques. Le Tableau II reprend les résultats de ces principaux essais.

Tableau II. Principaux résultats des essais publiés. * % de patients ayant un titre d’Ac > 1/32, inhibition de l’hémagglutination ; AlOH : sels d’aluminium.

Tableau II. Principaux résultats des essais publiés. * % de patients ayant un titre d’Ac > 1/32, inhibition de l’hémagglutination ; AlOH : sels d’aluminium.

Les deux premiers essais ont évalué la tolérance et l’immunogénicité d’un vaccin fragmenté développé par Sanofi-Pasteur, administré sans ou avec aluminium comme adjuvant de l’immunité [ 29, 30]. Ces essais ont montré une immunogénicité faible de ce candidat vaccin nécessitant l’administration de doses élevées, et deux injections ; l’aluminium comme adjuvant n’a pas d’intérêt.

Les vaccins développés par GlaxoSmithKline, virions fragmentés évalués avec et sans un adjuvant lipidique (AS03), ont une bonne immunogénicité lorsqu’ils sont administrés avec l’adjuvant permettant une épargne antigénique considérable. Deux administrations d’une quantité de 3,8 μg d’hémagglutinine sont suffisantes pour atteindre les critères d’immunogénicité exigés. L’adjuvant permet également d’élargir la réponse immunitaire à des souches hétérologues [ 32]. La réponse croisée contre des souches du clade 2 a été évaluée : pour la souche A/Indonesia/5/05 (clade 2.1) [32], deux injections du vaccin associées à l’adjuvant induisent une séroprotection contre cette souche dans 20 à 32 % des cas. Il n’y a pas de réaction croisée dans les groupes vaccinés sans adjuvant. Les réponses croisées pour les souches A/Turkey/Turkey/1/2005 et A/Anhui/1/2005 représentatives respectivement des clades 2.2 et 2.3 ont été testées avec le même vaccin avec adjuvant à la dose de 3,8 μg. Les taux de séroconversion sont respectivement de 85 % et 75 % [ 35].

L’utilisation d’un vaccin à virus entier associé à l’aluminium pourrait permettre de réduire considérablement les doses [ 34].

Un vaccin vivant atténué dont l’avantage est d’induire une immunité systémique et muqueuse, comme cela a été montré avec le vaccin épidémique, est en cours de développement. Des résultats chez l’animal se sont révélés concluants [ 36] et des essais chez l’homme devraient suivre. Mais il existe un risque potentiel de recombinaison avec un virus grippal humain, ce qui impose des mesures de confinement strict pour les essais ; ce vaccin ne sera utilisable qu’en cas de pandémie déclarée. D’autres technologies vaccinales sont évaluées pour le développement de vaccins antigrippaux. Un vaccin ADN codant pour l’hémagglutinine, la neuraminidase et des protéines conservées (nucléoprotéines et protéines de matrice) a montré des résultats préliminaires encourageants [ 37]. Enfin, l’utilisation d’un autre virus aviaire non pathogène pour l’homme (comme H5N3) pourrait constituer une alternative intéressante par l’induction d’une immunogénicité croisée [ 38].

Une des problématiques majeures pour le développement d’un vaccin grippal saisonnier ou pandémique est liée à la mutation du virus et à l’apparition constante de nouveaux sous-types. Le vaccin idéal serait un vaccin antigrippal « universel » dont l’efficacité s’exercerait contre différents sous-types de virus en période épidémique ou endémique. La mise au point de ce type de vaccin nécessite d’identifier une protéine virale conservée - ou la partie stable d’une protéine instable - nécessaire à la réplication virale. La protéine M2 (protéine d’enveloppe hautement conservée entre les différents sous-types A) semble être un bon candidat chez l’animal car elle induit une immunité croisée qui limite la sévérité de l’infection [ 39]. Néanmoins, il n’existe pas de données chez l’homme et des mutations de cette protéine sont possibles [ 40].

Le risque d’une pandémie grippale avec un virus aviaire reste important en 2009. Les conséquences en termes de morbidité, mortalité et plus généralement désordre social, sont potentiellement majeures compte tenu de sa virulence. Il est probable que la souche pandémique aviaire émergente sera génétiquement proche du virus H5N1. Dans ce contexte, une coopération internationale s’est mise en place pour prévenir le danger pandémique. La recherche d’un vaccin efficace se heurte à plusieurs problématiques d’ordres différents (scientifiques, politiques, économiques), mais l’investissement des scientifiques, des industriels et des gouvernements est important avec pour résultat l’identification de candidats vaccins.

Les contraintes temporelles de production et de distribution de vaccin en cas de pandémie obligent à encore plus de performance dans la recherche de nouveaux vaccins et de stratégies de vaccination. Une coopération internationale large et organisée reste indispensable pour réussir à faire face au risque pandémique. D’ores et déjà, de très grands progrès ont été réalisés avec la mise au point de nouveaux vaccins plus immunogènes et permettant même d’induire une immunogénicité croisée. Le vaccin tient plus que jamais un rôle central dans le plan pandémique.

L’épidémie grippale « mexicaine » A/H1N1 actuelle a prouvé l’efficacité de la coopération étroite et rapide entre l’OMS et le CDC (Center for disease control), aboutissant à la caractérisation du nouveau virus en moins de 2 semaines ; il est nécessaire maintenant que les différents acteurs, institutionnels et industriels, collaborent étroitement au niveau mondial pour décider et mettre en place les actions nécessaires à la prise en charge de l’émergence de nouveaux virus grippaux.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.