La modélisation de l’activité électrique cardiaque peut être circonscrite à la description des mécanismes qui régissent la formation des potentiels d’action par les myocytes, cellules d’un volume de quelques 3 000 μm³. Elle peut aussi appréhender la dynamique de la propagation du courant intracellulaire circulant dans les jonctions résistives formées par les connexines et du courant qui se propage dans le milieu extracellulaire. Le déclenchement d’une arythmie peut dépendre à la fois de la structure du tissu et de l’influence mutuelle de l’excitabilité et de la repolarisation des myocytes. La modélisation peut concerner aussi bien le tissu myocardique isolé que le cœur entier qui occupe un volume d’environ 100 cm³ chez l’humain adulte. Pour faire le lien entre l’activité de ces tissus et l’électrocardiogramme (ECG) reflétant sa transmission au torse, il faut insérer le cœur dans un modèle représentatif du torse. Cela revient donc pour l’ensemble des travaux de modélisation à couvrir un minimum de six ordres de grandeur, sans compter les travaux sur la représentation des diverses protéines participant à la genèse des courants et au maintien de l’équilibre ionique [ 1]. Quant à la durée de ces processus, les intervalles de temps s’échelonnent de la milliseconde, si l’on considère l’activation des canaux ioniques, à plusieurs minutes si l’on s’intéresse au déclenchement et au développement des arythmies. L’intégration de multiples échelles temporelles et spatiales représente un défi commun à la modélisation de tous les systèmes physiologiques complexes. Ceci a suscité diverses initiatives internationales comme les projets du physiome¹ et de l’humain virtuel qui veulent donner accès, dans un environnement intégré, aux données expérimentales et cliniques aussi bien qu’aux modèles concernant diverses échelles de modélisation [ 2, 3]. Nous discuterons brièvement de trois contextes de modélisation où la nature des questions exige des niveaux différents de complexité.

La complexité des modèles cellulaires s’accroît sans cesse : dans le cas du cardiomyocyte par exemple, il faudrait inclure une description détaillée de tous les types de canaux ioniques, des pompes et échangeurs ioniques insérés dans la membrane cytoplasmique ; il faudrait aussi considérer la compartimentation intracellulaire qui intervient par exemple, dans la dynamique du calcium intracellulaire ou dans la modulation adrénergique et cholinergique [ 4– 5]. Ce degré de réalisme est essentiel pour analyser les conséquences de mutations génétiques touchant les canaux ioniques ou l’action de médicaments spécifiques sur les propriétés du potentiel d’action. Un tel raffinement engendre des modèles trop complexes qui ne sont plus accessibles à un traitement analytique, et ne peuvent plus être étudiés que par simulation numérique. Le nombre de paramètres dont il faut fixer la valeur peut atteindre la centaine. En outre, faute de données expérimentales appropriées, des valeurs arbitraires sont attribuées à plusieurs d’entre eux. Des formulations alternatives se font concurrence sans qu’on puisse trouver de critères pour les distinguer. C’est d’ailleurs l’un des objectifs du projet du physiome cardiaque que de constituer un tel catalogue de modèles validés [ 6]. Enfin, tant chez les espèces que chez les individus, le changement des caractéristiques cellulaires dans le temps remet en question la généralisation des résultats obtenus par une série de simulations numériques.

Une approche alternative consiste à tenter d’établir des résultats génériques à partir de modèles simplifiés. En effet, plusieurs des résultats de modélisation qui ont eu un impact important ont été obtenus dans des modèles extrêmement simples qui ne cherchaient pas à reproduire la complexité du tissu cardiaque, mais plutôt à mettre en relief le rôle central de certaines de ses propriétés [ 7]. Considérons le problème d’une cellule stimulée. Après l’administration d’un stimulus provoquant un potentiel d’action, il y a une période réfractaire pendant laquelle un second stimulus ne pourra pas susciter une nouvelle réponse active. Une analyse superficielle conclura que la cellule devrait répondre à chaque stimulus par des potentiels d’action identiques tant que la période de stimulation reste supérieure à la période réfractaire. Cependant, la durée de la période réfractaire dans les cellules cardiaques diminue généralement avec l’augmentation du rythme, ce qui permet de maintenir des rythmes plus rapides quand cela est nécessaire. Si la durée du potentiel d’action ne dépend que de l’intervalle diastolique - le temps écoulé entre la fin de la période réfractaire et l’application du stimulus (Figure 1B) - la relation entre la durée du potentiel d’action et la prématurité du stimulus peut être résumée par une seule courbe que l’on nomme courbe de restitution (Figure 1C), et la dynamique de l’entraînement par l’itération d’une seule équation (l’intervalle diastolique d’un nouveau stimulus est donné par une fonction qui ne dépend que de l’intervalle diastolique du stimulus précédent). L’analyse de ce système démontre que, selon la forme de la courbe de restitution, l’augmentation de la fréquence d’entraînement peut mener à des régimes stables où la réponse alterne entre des potentiels d’action longs et courts. Ce résultat est confirmé par la simulation de modèles ioniques² et par des expériences sur des cellules isolées. Parce que l’apparition d’une alternance est souvent un prélude au déclenchement d’arythmie, ce résultat a attiré l’attention des chercheurs en suggérant que certaines arythmies pourraient être prévenues par des agents pharmacologiques modifiant la courbe de restitution des myocytes [ 8]. Ce modèle simple a donné naissance à des hypothèses qui restent à valider avec des modèles plus complexes et des préparations expérimentales adéquates. Certes, les modèles simplifiés ne constituent pas des substituts aux modèles plus complexes et réalistes qui sont essentiels pour explorer, par exemple, l’action d’un agent pharmacologique particulier [ 9]. Ils se définissent plutôt comme une approche complémentaire en vue d’identifier des phénomènes génériques.

Figure 1. Réponse à l’entraînement d’un modèle de myocyte isolé. A. Évolution de la réponse à l’entraînement d’un modèle de myocyte ventriculaire cardiaque en fonction de la période de stimulation [ 30]. Chaque stimulus est une impulsion de courant de 1 ms appliquée avec une période fixe T, dont la valeur en ms apparaît à gauche de chaque graphique. La périodicité de la réponse est indiquée par le couple a : b, a = nombre de stimulus, b = nombre de réponses actives. B. Si la durée du potentiel d’action (DP) dépend uniquement de l’intervalle diastolique précédent (DI), la réponse à l’entraînement est décrite par le système itéré DIi+1 = T-DP(DIi). C. Fonction DP(DI) du modèle ionique. D. Réponse à l’entraînement prédite par le modèle itéré. Pour chaque T, le graphique montre les valeurs de DI de la réponse stable.

Figure 1. Réponse à l’entraînement d’un modèle de myocyte isolé. A. Évolution de la réponse à l’entraînement d’un modèle de myocyte ventriculaire cardiaque en fonction de la période de stimulation [ 30]. Chaque stimulus est une impulsion de courant de 1 ms appliquée avec une période fixe T, dont la valeur en ms apparaît à gauche de chaque graphique. La périodicité de la réponse est indiquée par le couple a : b, a = nombre de stimulus, b = nombre de réponses actives. B. Si la durée du potentiel d’action (DP) dépend uniquement de l’intervalle diastolique précédent (DI), la réponse à l’entraînement est décrite par le système itéré DIi+1 = T-DP(DIi). C. Fonction DP(DI) du modèle ionique. D. Réponse à l’entraînement prédite par le modèle itéré. Pour chaque T, le graphique montre les valeurs de DI de la réponse stable.

L’ECG, le plus commun des signaux électrophysiologiques, est utilisé aussi bien pour les examens de routine que pour le suivi du patient dans diverses circonstances. Il permet d’analyser le rythme cardiaque, pour détecter les arythmies ou évaluer l’état du système nerveux autonome [ 20]. Il renseigne aussi sur l’état du tissu cardiaque, notamment quant à la présence d’une ischémie ventriculaire. Du point de vue électrique, le torse est un milieu résistif où les courants produits par les myocytes circulent et causent des différences de potentiel qui sont mesurées par l’ECG. L’interprétation de l’ECG consiste à déduire l’évolution de l’excitation et de la repolarisation dans le tissu cardiaque à partir des potentiels électriques mesurés sur le torse [ 21]. Implicitement, c’est ce que fait tout clinicien qui établit un diagnostic en examinant les trois ou douze dérivations d’un ECG. Dans le cas du problème direct, on cherche plutôt à obtenir l’ECG à partir d’un modèle permettant de simuler l’évolution de l’activité électrique des myocytes. Les courants produits par les cellules cardiaques sont calculés et sont ensuite utilisés pour reconstruire l’ECG.

Plusieurs caractéristiques de l’ECG peuvent être simulées avec un modèle aussi simple qu’un dipôle électrique⁵ d’intensité variable se déplaçant dans le cœur.

Cependant, certains problèmes ne peuvent être abordés qu’avec un modèle qui représente les flux ioniques provenant des myocytes et qui incorpore leurs interactions avec les flux circulant dans le milieu extracellulaire cardiaque et dans le torse. Cela est vrai pour les maladies affectant les canaux ioniques ou pour comprendre la genèse d’arythmies survenant en bordure d’une région ischémique où l’absence de perfusion altère la composition ionique des milieux intra et extracellulaires et l’état des myocytes [ 22]. Actuellement, seules de petites préparations permettent de représenter tous les myocytes et la microstructure du tissu cardiaque. À l’échelle cœur-torse, l’alternative consiste à considérer les milieux extracellulaires et intracellulaires comme des continuums [ 23]. Dans l’approche dite bidomaine, les milieux extracellulaire et intracellulaire cardiaques sont coextensifs (chaque nœud du modèle représente à la fois un volume de milieu intra- et extracellulaire, les deux étant couplés par les membranes des myocytes) (Figure 4A) [ 24]. On définit ensuite un maillage où les tenseurs de résistivité et les propriétés membranaires sont définis à chaque nœud. Quelque vingt-six millions de nœuds sont nécessaires pour construire un modèle de cœur humain avec une résolution de 0,2 mm (Figure 4B) [ 25]. Le tenseur de résistivité tient compte du fait que les conductivités intra et extracellulaires sont plus grandes dans la direction des fibres, et que cette direction change entre l’endocarde et l’épicarde. Les propriétés membranaires doivent être choisies pour reproduire les différents types de myocytes qui se trouvent dans le muscle cardiaque. La grande diversité des durées de potentiel d’action détermine une grande partie des formes d’onde détectées sur l’ECG.

Figure 4. Différentes échelles de modélisation. A. La membrane du myocyte porte des canaux ioniques, des pompes et des échangeurs d’ions. Chaque canal peut occuper différents états qui correspondent aux différentes configurations des protéines qui le forment. L’exemple montre un canal qui peut prendre cinq configurations : les transitions entre états se font avec une probabilité qui peut dépendre du potentiel membranaire. Dans l’exemple, a1 et a2 sont des taux de transition fonction du potentiel membranaire.B. Pour modéliser le tissu, on remplace les cellules individuelles par un milieu résistif intracellulaire séparé par une membrane d’un milieu résistif extracellulaire.C, D. Dans le modèle bidomaine, le tissu est divisé en éléments de volume. Chaque élément représente des volumes de tissus intra et extracellulaires couplés par une surface membranaire.E. En couplant des millions de volumes élémentaires (cubes de 0,2 mm3 dans ce modèle de cœur humain [25]), on construit un modèle macroscopique. Les tenseurs de conductivité électrique intra et extracellulaire, ainsi que les paramètres du modèle ionique, sont définis pour chaque cube. La direction des fibres cardiaques, qui gouverne les tenseurs de conductivité, est indiquée par les lignes noires.F. Vue postérieure du modèle de cœur humain : une partie de la paroi inférieure ou diaphragmatique est enlevée pour montrer l’intérieur.

Figure 4. Différentes échelles de modélisation. A. La membrane du myocyte porte des canaux ioniques, des pompes et des échangeurs d’ions. Chaque canal peut occuper différents états qui correspondent aux différentes configurations des protéines qui le forment. L’exemple montre un canal qui peut prendre cinq configurations : les transitions entre états se font avec une probabilité qui peut dépendre du potentiel membranaire. Dans l’exemple, a1 et a2 sont des taux de transition fonction du potentiel membranaire.B. Pour modéliser le tissu, on remplace les cellules individuelles par un milieu résistif intracellulaire séparé par une membrane d’un milieu résistif extracellulaire.C, D. Dans le modèle bidomaine, le tissu est divisé en éléments de volume. Chaque élément représente des volumes de tissus intra et extracellulaires couplés par une surface membranaire.E. En couplant des millions de volumes élémentaires (cubes de 0,2 mm3 dans ce modèle de cœur humain [25]), on construit un modèle macroscopique. Les tenseurs de conductivité électrique intra et extracellulaire, ainsi que les paramètres du modèle ionique, sont définis pour chaque cube. La direction des fibres cardiaques, qui gouverne les tenseurs de conductivité, est indiquée par les lignes noires.F. Vue postérieure du modèle de cœur humain : une partie de la paroi inférieure ou diaphragmatique est enlevée pour montrer l’intérieur.

Ce type de modèle aspire donc à simuler l’ECG en utilisant seulement des connaissances physiologiques propres aux canaux ioniques et à la structure du tissu (Figure 5). Ce que l’on connaît de la microstructure du tissu cardiaque devrait être suffisant pour reproduire les potentiels électriques mesurés sur le torse. Cette ambition représente à la fois la force et la faiblesse de cette approche. C’est une force, car cela peut montrer que les connaissances traditionnelles ne suffisent pas pour comprendre complètement les formes d’onde de l’ECG normal [ 26]. Les résultats de simulation suggèrent que la dispersion spatiale des propriétés de repolarisation doit être plus grande que celle qui est observée dans des cellules isolées. C’est une faiblesse car, en contrepartie, l’ECG simulé par les modèles les plus avancés semble pour le moment moins réaliste que celui que produisent des modèles plus anciens ou plus simples [ 27] où les sources utilisées pour reproduire un ECG normal sont déterminées empiriquement plus qu’elle ne se fondent directement sur des données expérimentales. Le but ultime est de disposer d’un modèle cœur-torse réaliste (Figure 5) qui puisse être adapté à chaque patient pour valider le diagnostic établi à partir de l’ECG ou guider la thérapie, comme le choix du site d’implantation des électrodes des stimulateurs cardiaques.

Figure 5. Insertion du cœur dans un modèle de torse A. Potentiel membranaire (haut) et électrogramme (bas) mesurable par un cathéter endocardique. B. Modèle du torse avec un cathéter endocardique et des électrodes thoraciques. C. Reconstruction de la dérivation III d’un ECG standard.

Figure 5. Insertion du cœur dans un modèle de torse A. Potentiel membranaire (haut) et électrogramme (bas) mesurable par un cathéter endocardique. B. Modèle du torse avec un cathéter endocardique et des électrodes thoraciques. C. Reconstruction de la dérivation III d’un ECG standard.

On reconnaît de plus en plus que les mathématiques et la modélisation exercent un rôle important dans l’intégration des données sur le vivant qui se multiplient à diverses échelles [ 28]. Traditionnellement, les modèles ont été utilisés pour vérifier et émettre des hypothèses sur les mécanismes fondamentaux régissant l’activité normale et pathologique du cœur. Les modèles se voulaient génériques puisqu’ils ne cherchaient pas à reproduire le détail de cas spécifiques. Une nouvelle tendance émerge actuellement qui veut aussi adapter les modèles aux caractéristiques de chaque patient de manière à contribuer au développement d’une médecine personnalisée [ 29].

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.M