La cohésion et l’étanchéité de la muqueuse intestinale sont assurées par les jonctions cellulaires des cellules épithéliales de l’intestin. Or, dans les MICI, les protéines formant les jonctions serrées des entérocytes (occludine, cadhérines et caténines) sont en quantité réduite [ 7]. Les cellules épithéliales constituent également la première ligne de défense contre l’invasion par des organismes pathogènes. En communication constante avec la flore luminale, elles sont capables d’identifier les composants bactériens pathogènes par leurs récepteurs aux peptides bactériens extracellulaires TLR (toll-like receptor) et intracellulaires NOD2 (ou NOD2/CARD15 pour nucleotide-binding oligomerization domain/caspase-activating recruitment domain 15). Elles s’activent alors pour produire des peptides antimicrobiens (β-défensines HBD) et expriment des molécules du CMH afin d’amorcer la réponse immunitaire adaptative de la muqueuse. Dans les MICI, il existe un défaut fonctionnel de la barrière constituée par les peptides antimicrobiens [ 8]. Si la RCH est associée à une très forte production d’HBD2, 3 et 4, l’induction de ces HBD est en revanche faible dans la MC. Ce déficit de HBD2 chez les malades souffrant de MC à localisation colique pourrait s’expliquer par un nombre réduit de copies du gène HBD. Les cellules de Paneth, localisées à la base des cryptes intestinales, sécrètent elles aussi des peptides antimicrobiens (α-défensines ou HD) en réponse à la détection de composants bactériens pathogènes par les récepteurs TLR et NOD. Dans la RCH, la production des HD5 et 6 est fortement augmentée, alors qu’elle est basse dans la MC iléale. Le défaut de synthèse de HD5 associé au développement d’une MC iléale résulterait d’un défaut du fonctionnement des cellules de Paneth causé par des mutations de NOD2. Globalement, les données actuelles suggèrent que, dans la RCH, les changements d’expression des défensines sont secondaires à l’inflammation alors que dans la MC iléale, ils pourraient être la cause de l’altération de l’immunité innée muqueuse.

Les cellules dendritiques sont à l’interface entre les cellules épithéliales intestinales et les lymphocytes T. Elles présentent les antigènes aux lymphocytes T auxiliaires CD4⁺ naïfs (Th0) dont elles favorisent la différenciation en lymphocytes T régulateurs (Trég), garantissant ainsi la tolérance à la flore commensale. En cas d’infection, les CD activées par leurs récepteurs TLR et NOD2 produisent des cytokines pro-inflammatoires et favorisent la différenciation des lymphocytes T effecteurs Th1, Th2 et Th17 (Figure 2), ce qui amorce une inflammation locale persistante. La balance des cytokines sécrétées déterminera l’équilibre entre les différents types de lymphocytes T CD4⁺ effecteurs [ 10]. Dans les MICI, une activation excessive des cellules dendritiques est observée au niveau des sites inflammatoires [ 11]. Il en résulte une très forte différenciation des lymphocytes effecteurs de type CD4⁺ et CD8⁺ et des autres cellules effectrices telles que les natural killer (NK et NKT) et une abolition de la production de cellules Trég. Le défaut de lymphocytes Trég participe au développement d’une réponse immunitaire vis-à-vis de bactéries commensales qui normalement sont tolérées par le système immunitaire muqueux (tolérance périphérique). Cette rupture de tolérance périphérique perpétue alors l’inflammation.

Figure 2. Différenciation des lymphocytes T naïfs (Th0). CD : cluster de différenciation ; Th : lymphocyte T helper  ; IFNγ : interféron gamma ; IL : interleukine, TGF : transforming growth factor.

Figure 2. Différenciation des lymphocytes T naïfs (Th0). CD : cluster de différenciation ; Th : lymphocyte T helper  ; IFNγ : interféron gamma ; IL : interleukine, TGF : transforming growth factor.

L’excès d’activation des CD est principalement la conséquence d’anomalies du fonctionnement des récepteurs TLR et NOD qui détectent les composants bactériens. En effet, dans les MICI, les altérations des mécanismes épithéliaux de l’immunité innée auraient pour origine une modification des patrons d’expression des TLR. L’hypothèse d’un dysfonctionnement de la réponse immunitaire vis-à-vis des bactéries de la lumière intestinale engendré par les TLR est confortée par la description de polymorphismes des gènes TLR1, 2, 4 et 6 associés au développement des MICI [ 12]. L’existence de polymorphismes pathogéniques du gène NOD2 est en faveur d’un mécanisme défectueux de la prise en charge antigénique par les récepteurs TLR et NOD2. Les trois mutations majeures de NOD2 (Gly908Arg, Arg702Trp et Leu1007fsinsC) sont retrouvées à l’état homozygote ou hétérozygote composite chez 10 à 15 % des patients atteints de MC. L’utilisation de souris knock-in a permis d’évaluer les fonctions de variants de NOD2 et de montrer que les souris possédant une mutation NOD2 Leu1007fsinsC ont une susceptibilité plus grande que les souris sauvages à l’induction d’une colite par le sodium dextran sulfate. La colite est accompagnée d’une suractivation de la voie du nuclear factor kappa B (NF-κB) et d’une augmentation de la sécrétion d’IL(interleukine)-1β [ 13]. Ces résultats, en désaccord avec les données cliniques qui associent les mutations de NOD2 à une diminution d’activité de NF-κB, pourraient s’expliquer par l’existence d’une régulation négative exercée par la protéine NOD2 sur la voie de signalisation des récepteurs TLR2. Dans le cas où NOD2 est mutée (Leu1007fsinsC), celle-ci n’inhiberait pas la voie TLR-NF-κB, conduisant à une production accrue de cytokines pro-inflammatoires en présence de bactéries commensales et/ou pathogènes. Le dérèglement de la voie de signalisation TLR2 et la mise en place d’une réponse immunitaire de type Th1 avec production excessive de cytokines pro-inflammatoires chez les souris Leu1007fsinsC vont dans ce sens [ 14]. Ainsi, chez les porteurs de ces variants, la production de cytokines pro-inflammatoires en réponse à la stimulation par les composants bactériens et l’élimination des microbes intracellulaires sont altérées [ 15].

De plus, les recherches récentes ont mis à jour une nouvelle population de cellules T appelée Th17 qui contribuerait à la prédominance des populations effectrices sur les populations régulatrices dans les MICI [ 18]. Les lymphocytes Th17 (CD4⁺CD25⁻) produisent la cytokine pro-inflammatoire IL-17, notamment en réponse à la présence de bactéries extracellulaires. La différenciation de la population Th17 à partir des lymphocytes T naïfs est induite par la coexpression d’IL-23 et de TGFβ dont le rôle dans la détermination de l’équilibre entre lymphocytes Trég (anti-inflammatoires) et Th17 (pro-inflammatoires) est primordial (Figure 2) [ 19]. Les associations génétiques impliquant le gène du récepteur IL-23R dans les MICI [ 20] ont donc conduit naturellement à suspecter cette sous-population effectrice qui a une forte activité inflammatoire, promeut l’activation et l’accumulation locale des neutrophiles sur le site de l’inflammation tissulaire et induit la production de peptides antimicrobiens comme les HBD [ 21]. L’hypothèse avancée est celle d’une contribution de la voie de signalisation de l’IL-23R à l’inflammation qui provoquerait une altération de la synthèse des peptides antimicrobiens et favoriserait l’état pro-inflammatoire Th17. L’IL-23 favorise en effet le développement et l’expansion de cellules T mémoire pathogènes et en particulier la survie et l’expansion clonale des Th17 [ 22].

Outre le rôle de cytokines telles que l’IL-23, la modification du patron d’expression des chimiokines (ou cytokines chimio-attractives) peut également provoquer l’afflux anormal de cellules immunitaires effectrices au niveau de la muqueuse intestinale. L’expression de très nombreuses chimiokines (en particulier : IL-8, granulocyte chemotactic protein-2 GCP2, growth regulated protein αet β GROα et GROβ, epithelial neutrophil activating protein 78 ENA-78, etc.) et de leurs récepteurs (CXCR1, CXCR2, etc.) est augmentée pendant la phase active des MICI [ 23]. Dans les MICI, un défaut de la production des chimiokines ou un défaut de la régulation des voies de transduction de leurs récepteurs pourrait contribuer à la perte d’intégrité épithéliale en induisant la production locale de radicaux libres [ 24, 25] et l’afflux des leucocytes dans la muqueuse grâce à une forte angiogenèse [ 26].

Enfin, la RCH et la MC sont associées à une réponse humorale caractérisée par une infiltration de lymphocytes B plasmatiques. Dans la muqueuse, les taux d’immunoglobulines G1 (IgG1), IgG2, IgM et IgE sont augmentés tandis que la concentration d’IgA sécrétoires est diminuée. De plus, la suractivation des cellules B dans les MICI entraîne une forte production d’auto-anticorps muqueux de type IgG dirigés contre les antigènes bactériens commensaux de la lumière intestinale [ 27]. Ces observations suggèrent un déséquilibre en défaveur des anticorps de sous-type protecteur (IgA) et en faveur des anticorps de sous-type aggressif (IgG) entretenant l’inflammation de la muqueuse.