Au sein d’un organe, les cellules souches (CS) sont localisées dans des sites anatomiques particuliers appelés « niches ». Ces niches doivent avoir une réalité fonctionnelle permettant à la CS de se maintenir en quiescence et/ou de s’autorenouveler sous le contrôle de signaux cellulaires intrinsèques ou extrinsèques, humoraux et neuroendocrines. Ainsi, les niches de CS correspondent à une entité spatiotemporelle dynamique au sein de laquelle des évènements de communications intercellulaires doivent se produire au bon endroit et au bon moment, pour contrôler le destin des CS.

C’est R. Schofield qui, en 1978, a le premier proposé le concept d’une niche hématopoïétique, capable de réguler la survie, la quiescence, l’autorenouvellement et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cependant, ce n’est que depuis le début des années 2000 qu’un faisceau d’arguments expérimentaux concourt à la démonstration de son existence. Bien qu’encore controversées, les connaissances actuelles font état de l’existence de deux types de niches hématopoïétiques, respectivement appelées niche endostéale et niche vasculaire (Figure 1) [ 1]. La niche endostéale, au contact de l’os, est composée d’ostéoblastes, de fibroblastes et d’adipocytes ayant tous pour origine une cellule souche mésenchymateuse (CSM); elle comprend aussi des ostéoclastes impliqués dans la résorption osseuse et issus de la différenciation des CSH. La niche vasculaire, quant à elle, consiste en un réseau de vaisseaux fenêtrés formés par des cellules endothéliales provenant de cellules souches endothéliales (CSE). Les CSH entretiennent un dialogue constant avec leurs niches par l’intermédiaire de contacts directs avec différentes cellules stromales, et de facteurs diffusibles et environnementaux. Un certain nombre de couples ligands/récepteurs et de molécules d’adhérence sont impliqués dans les interactions entre ostéoblastes et CSH et réguleraient l’équilibre quiescence/ autorenouvellement de ces dernières. Les facteurs diffusibles sont, quant à eux, représentés par certaines hormones, des BMP (bone morphogenic protein), des cytokines et des chimiokines. Outre ces interactions cellulaires et humorales, l’importance du système nerveux sympathique dans la régulation de la prolifération et de la mobilisation des CSH a été également récemment suggérée [ 2].

Figure 1 Représentation schématique des niches hématopoïétiques médullaires. Les CSH entretiennent un dialogue constant avec leurs niches où elles sont régulées via des contacts directs avec différentes cellules stromales, ainsi que par des facteurs diffusibles et environnementaux. La niche endostéale, au contact de l’os, est majoritairement composée d’ostéoblastes et d’ostéoclastes, impliqués dans la résorption osseuse ainsi que de fibroblastes et d’adipocytes. La niche vasculaire consiste en un réseau de vaisseaux fenêtrés formés par des cellules endothéliales. CSH : cellule souche hématopoïétique ; CSE : cellule souche endothéliale ; CSM : cellule souche mésenchymateuse ; MEC : matrice extracellulaire ; CAR : CXCL12 abondant reticular cells ; N-Cad+ : N-cadhérine+ ; MMP9 : membrane metalloproteinase 9 ; Ca ;: calcium ; 02 : oxygène.

Figure 1 Représentation schématique des niches hématopoïétiques médullaires. Les CSH entretiennent un dialogue constant avec leurs niches où elles sont régulées via des contacts directs avec différentes cellules stromales, ainsi que par des facteurs diffusibles et environnementaux. La niche endostéale, au contact de l’os, est majoritairement composée d’ostéoblastes et d’ostéoclastes, impliqués dans la résorption osseuse ainsi que de fibroblastes et d’adipocytes. La niche vasculaire consiste en un réseau de vaisseaux fenêtrés formés par des cellules endothéliales. CSH : cellule souche hématopoïétique ; CSE : cellule souche endothéliale ; CSM : cellule souche mésenchymateuse ; MEC : matrice extracellulaire ; CAR : CXCL12 abondant reticular cells ; N-Cad+ : N-cadhérine+ ; MMP9 : membrane metalloproteinase 9 ; Ca ;: calcium ; 02 : oxygène.

Le vieillissement est un processus complexe qui conduit à une diminution progressive de la capacité de régénération des tissus et organes lésés. L’hématopoïèse n’échappe pas à cette règle puisque l’on observe, chez le sujet âgé, un déséquilibre entre lymphopoïèse et myélopoïèse au bénéfice des cellules myéloïdes se traduisant par une immunosénescence, une réponse émoussée aux stress hématopoïétiques et une tendance à l’anémie [ 3]. De façon paradoxale, malgré une augmentation du nombre total de CSH et de la fraction de celles qui sont en cycle, leurs performances diminuent en particulier leur aptitude à reconstituer les différentes lignées de cellules sanguines spécialisées dans un système expérimental de transplantation médullaire. Il en est de même de leur capacité de nichage et d’adhérence, ce qui s’accompagne d’une augmentation de leur mobilisation, c’est-à-dire de leur passage de la moelle osseuse vers le sang [ 4]. Bien que les mécanismes classiques de sénescence cellulaire conduisent à un arrêt irréversible de la prolifération, cela ne semble pas être le cas pour les CSH. Cependant, malgré les progrès considérables réalisés dans la compréhension de la régulation de l’hématopoïèse, on ne comprend toujours pas pourquoi, ni comment, l’hématopoïèse vieillit et les CSH deviennent moins fonctionnelles avec le temps. En effet, elles répondent de façon plus faible et retardée à des stress hématologiques majeurs tels que hémorragies et infections sévères, irradiation, chimiothérapies. Les CSH sont également davantage exposées à l’émergence de mutations oncogéniques comme le montre la fréquence plus élevée d’anomalies cytogénétiques et l’incidence accrue d’hémopathies malignes chez les sujets âgés [ 5]. Enfin, le vieillissement du système hématopoïétique est associé à une augmentation du risque infectieux très vraisemblablement due à une diminution de la lymphopoïèse.

Si les niches jouent un rôle important dans le vieillissement de l’hématopoïèse, ne serait-il pas envisageable de les rajeunir pour limiter ce processus ? Un tel défi a été tenté récemment par l’équipe de Mayack et al. [ 11], montrant, par une technique, ancienne mais très élégante, de parabiose entre des souris âgées et des souris jeunes, qu’il serait possible de rajeunir la fonction des CSH en agissant sur leur niche. Ce lifting impliquerait la présence, dans le sérum des souris jeunes, d’un ou plusieurs facteurs qui agiraient sur la niche endostéale, en particulier en réduisant la production d’IGF-1 (insulin-like growth factor-1), un facteurclé du vieillissement, par les ostéoblastes (Figure 2). Il serait donc possible d’inverser le cours du temps en transfusant les souris âgées avec du sang prélevé chez des souris jeunes ou en neutralisant la production d’IGF-1 par le microenvironnement médullaire [11]. Ces résultats pourraient paraître en contradiction avec le très faible niveau d’IGF-1 observé chez des centenaires, sauf si ce taux particulièrement bas est une des raisons de leur longévité ! Cependant, il est vraisemblable qu’IGF-1 régule le vieillissement de façon complexe et spécifique du tissu concerné, soulignant le rôle crucial du contexte cellulaire/microenvironnemental dans lequel il exerce ses fonctions biologiques. Ces résultats soulignent également l’importance des facteurs sériques, dont la nature est encore inconnue mais qui sont très bien conservés chez les mammifères, dans les interactions entre les CSH et leurs niches. Il faut souligner cependant que, dans cette étude, les auteurs ont travaillé avec des souris C57Bl/6, une souche chez laquelle le nombre de CSH ainsi que le nombre de niches ostéoblastiques augmentent de façon particulièrement importante avec l’âge. Il serait intéressant de rechercher si le fond génétique de ces souris influence ou non le niveau d’expression de ces facteurs sériques.

Cependant, si une telle étude apporte la preuve tangible de l’existence d’un « sérum de jouvence », un grand nombre de questions restent encore sans réponse. Parmi les plus pertinentes : quelle est la nature du ou des facteurs/ molécules sériques constituant ce sérum de jouvence ? Quelles en sont les cellules productrices ? De quelle manière modulent-ils la concentration locale d’IGF-1 au sein des niches ? Par quels mécanismes la niche endostéale ainsi « rajeunie » contrôle-t-elle le vieillissement de l’hématopoïèse ? La niche vasculaire participe-t-elle à ce processus ? Ces facteurs sériques jouent-ils un rôle dans les altérations de l’hématopoïèse au cours des hémopathies malignes ou dans les maladies avec une symptomatologie de vieillissement précoce ?

Figure 2 Les niches hématopoïétiques, chef d’orchestre du vieillissement de l’hématopoïèse ? Des altérations de l’un ou l’autre des éléments cellulaires ou acellulaires constituant les niches hématopoïétiques sont très vraisemblablement impliquées dans le processus de vieillissement de l’hématopoïèse. Parmi ces altérations, citons les facteurs sériques (facteurs de croissance, hormones, molécules de la MEC…) qui vont agir sur la niche ostéoblastique et modifier la production locale de facteurs de croissance (FC) tels qu’IGF-1 par exemple, des variations de la teneur en oxygène et de la concentration en radicaux libres, des anomalies de régulation de l’horloge circadienne et des rythmes biologiques. CSH : cellule souche hématopoïétique ; MY : cellules myéloïdes ; LY : cellules lymphoïdes ; IGF-1 : insulin-like growth factor ; FC : facteur de croissance ; MEC : matrice extracellulaire.

Figure 2 Les niches hématopoïétiques, chef d’orchestre du vieillissement de l’hématopoïèse ? Des altérations de l’un ou l’autre des éléments cellulaires ou acellulaires constituant les niches hématopoïétiques sont très vraisemblablement impliquées dans le processus de vieillissement de l’hématopoïèse. Parmi ces altérations, citons les facteurs sériques (facteurs de croissance, hormones, molécules de la MEC…) qui vont agir sur la niche ostéoblastique et modifier la production locale de facteurs de croissance (FC) tels qu’IGF-1 par exemple, des variations de la teneur en oxygène et de la concentration en radicaux libres, des anomalies de régulation de l’horloge circadienne et des rythmes biologiques. CSH : cellule souche hématopoïétique ; MY : cellules myéloïdes ; LY : cellules lymphoïdes ; IGF-1 : insulin-like growth factor ; FC : facteur de croissance ; MEC : matrice extracellulaire.

Ainsi donc, si, comme le suggèrent les arguments cités ci-dessus, les CSH ont l’âge de leur niche, à quand leur lifting thérapeutique ? Cette question reste totalement ouverte et très séduisante, cependant, elle n’en demeure pas moins ambiguë… car, en jouant ainsi avec le devenir des CSH, ne sommes-nous pas en train de revisiter la légende de Faust et d’entretenir le mythe de Dracula !! L’avenir nous le dira. peut-être !

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.