Les microtubules, formés de l’assemblage dynamique de dimères d’alpha et de bêta-tubuline, jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie cellulaire. Dans les cellules en interphase, le cytosquelette de microtubules intervient dans le maintien de l’architecture cellulaire, la migration et le trafic intracellulaire de protéines et d’organites ; en mitose, il se réorganise pour former le fuseau mitotique qui permet une répartition correcte des chromosomes [ 1]. La dynamique de polymérisation des microtubules, essentielle à leur fonction, est sous le contrôle d’un ensemble de protéines agissant de concert : les MAP (microtubule-associated proteins) dont l’activité est finement régulée dans l’espace et le temps [1, 2]. Les altérations de la structure ou de la régulation des MAP peuvent avoir des répercussions considérables dans de nombreuses situations physiopathologiques, comme c’est le cas par exemple pour la protéine APC (adenomatous polyposis coli) dans le cancer du côlon, ou la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer.

Notre équipe a récemment mis en évidence une nouvelle protéine associée aux microtubules dénommée ATIP3 (AT2-interacting protein 3) [ 3], codée par le gène candidat suppresseur de tumeurs MTUS1 (microtubule-associated tumor suppressor)¹ [ 4, 5]. La molécule ATIP3 est localisée au centrosome et le long des microtubules dans les cellules en interphase. Au cours de la division cellulaire, elle s’associe au fuseau mitotique à tous les stades de la mitose et au pont intercellulaire lors de la cytokinèse (Figure 1). En accord avec cette localisation particulière, nos travaux ont montré un effet régulateur d’ATIP3 sur la mitose. En effet, ATIP3 freine la prolifération cellulaire et prolonge le temps de division en maintenant les cellules au stade métaphase [3].

Figure 1 Localisation de la protéine ATIP3 aux microtubules dans les cellules de carcinome pulmonaire SK-MES en interphase (à gauche) et en mitose (à droite). L’image d’immunofluorescence est obtenue après immuno-marquage de la protéine ATIP3 endogène (en vert) et de l’alpha-tubuline (en rouge).

Figure 1 Localisation de la protéine ATIP3 aux microtubules dans les cellules de carcinome pulmonaire SK-MES en interphase (à gauche) et en mitose (à droite). L’image d’immunofluorescence est obtenue après immuno-marquage de la protéine ATIP3 endogène (en vert) et de l’alpha-tubuline (en rouge).

L’étude moléculaire de la protéine ATIP3 revêt un intérêt fondamental quand on sait que son expression est diminuée dans le cancer du sein, et ce de façon d’autant plus marquée que la tumeur est plus agressive et de grade histologique élevé, métastatique ou du sous-type triple négatif, pour lequel il n’existe pas à ce jour de thérapie ciblée. Ainsi ATIP3 constitue un nouveau biomarqueur des tumeurs de sein de mauvais pronostic. De plus, ses effets antimitotiques in vitro et antitumoraux in vivo en font une cible privilégiée pour l’élaboration de nouvelles thérapies moléculaires contre le cancer du sein [3].

Bien que les mécanismes d’action d’ATIP3 demeurent inconnus à ce jour, des études récentes réalisées sur deux protéines (ICIS et TIP150) qui lui sont structuralement apparentées, ouvrent des perspectives intéressantes dans le domaine du cancer. La protéine ICIS (codée par le gène orthologue MTUS1 de Xénope) a été décrite comme une nouvelle MAP localisée aux kinétochores [ 6], structure qui relie les centromères aux microtubules lors de la mitose (Figure 2). ICIS interagit avec la kinésine MCAK (mitotic centromere-activating kinesin) et contribue à la dépolymérisation des microtubules et donc à la dynamique du fuseau mitotique essentiel à la ségrégation des chromosomes [6]. Plus récemment, la mise en évidence d’une interaction entre ICIS et une autre kinésine 13 (Kif2A) conforte le rôle de cette protéine dans la dépolymérisation des microtubules [ 7]. D’autre part, la protéine TIP150 (produit du gène paralogue MTUS2) a récemment été identifiée comme une MAP interagissant avec EB1 (end binding protein 1) et MCAK aux bouts « plus » des microtubules (Figure 2) pour favoriser leur dépolymérisation [ 8]. Ainsi, par analogie avec ses homologues ICIS et TIP150, on peut avancer l’hypothèse d’un rôle d’ATIP3 dans la dynamique des microtubules via l’activation de kinésines de la famille MCAK.

Figure 2 Localisation cellulaire des protéines ATIP et de leurs analogues structuraux ICIS et TIP150. Schéma représentant l’association d’ATIP3, ICIS et TIP150 avec les microtubules dans une cellule en interphase (à gauche) ou en mitose (stade métaphase, à droite). En interphase, ATIP3 (en rose) est localisée tout le long des microtubules alors que TIP150 (en vert) est exclusivement présente aux extrémités des microtubules (bout +). ATIP1 (en bleu) est localisée au Golgi. Dans une cellule en mitose, on retrouve ATIP3 (en rose) le long des microtubules du fuseau mitotique et ICIS (en jaune) au niveau des kinétochores.

Figure 2 Localisation cellulaire des protéines ATIP et de leurs analogues structuraux ICIS et TIP150. Schéma représentant l’association d’ATIP3, ICIS et TIP150 avec les microtubules dans une cellule en interphase (à gauche) ou en mitose (stade métaphase, à droite). En interphase, ATIP3 (en rose) est localisée tout le long des microtubules alors que TIP150 (en vert) est exclusivement présente aux extrémités des microtubules (bout +). ATIP1 (en bleu) est localisée au Golgi. Dans une cellule en mitose, on retrouve ATIP3 (en rose) le long des microtubules du fuseau mitotique et ICIS (en jaune) au niveau des kinétochores.

Qu’en est-il des autres membres de la famille ATIP ? L’épissage alternatif du gène MTUS1 génère en effet deux autres protéines - ATIP1 et ATIP4 - identiques à ATIP3 dans leur portion carboxy-terminale [4, 5, 9] mais dont le lien avec le cytosquelette de microtubules n’a pas encore été évalué. ATIP1, initialement identifié comme partenaire d’interaction du récepteur AT2 de l’angiotensine II - ce qui lui a d’ailleurs valu son nom d’AT2 receptor-interacting protein - est un acteur privilégié des voies de signalisation de ce récepteur, impliqué dans l’inhibition de la prolifération cellulaire, la différenciation neuronale et le remodelage vasculaire [4].

Outre son rôle central dans la signalisation de l’AT2, ATIP1 contribue aussi à l’adressage du récepteur à la membrane [ 10]. De façon intéressante, ATIP1 a été décrite comme étant localisée dans les mitochondries [ 11] ou le Golgi [10], deux compartiments cellulaires étroitement associés aux microtubules. La colocalisation d’ATIP1 avec ces deux organites et ses effets sur le trafic intracellulaire du récepteur AT2 suggèrent qu’ATIP1 pourrait interagir avec les microtubules et s’associer à des moteurs moléculaires pour permettre le transport intracellulaire d’organites ou de récepteurs. Bien que purement spéculative, cette hypothèse mérite d’être examinée.

La protéine ATIP4 n’a pas encore été isolée à ce jour. Au-delà de son domaine d’interaction avec le récepteur AT2, cette protéine présente deux caractéristiques particulières - la présence d’un domaine transmembranaire et un profil d’expression exclusivement restreint au système nerveux central - qui en font un médiateur potentiel des effets de l’AT2 dans le cerveau [4]. On peut noter que les 400 acides aminés carboxy-terminaux d’ATIP4 sont identiques à ceux d’ATIP1 et ATIP3 et fortement conservés dans les séquences des protéines ICIS et TIP150, ce qui pose la question de l’association potentielle d’ATIP4 avec le cytosquelette de microtubules via son domaine carboxy-terminal intracellulaire.

Les protéines de la famille ATIP ont récemment été impliquées dans diverses fonctions, allant de la différenciation neuronale au remodelage vasculaire et à la prolifération tumorale. Cette revue pose l’hypothèse selon laquelle ces protéines pourraient, avec leurs analogues structuraux ICIS et TIP150, constituer une nouvelle superfamille de protéines associées aux microtubules. Localisées dans différents compartiments intracellulaires, les protéines ATIP pourraient contribuer aux fonctions essentielles de la cellule (mitose, trafic, signalisation) en régulant la dynamique des microtubules. L’étude moléculaire des membres de cette superfamille devrait permettre de révéler de nouveaux aspects du rôle des microtubules aux niveaux cérébral, cardiovasculaire et tumoral.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.