La tuberculose est une maladie qui est encore actuellement un important problème de santé publique. L’étude de la prédisposition génétique à la tuberculose est un domaine de recherche très riche et actif [ 1]. Le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease - MIM 209950) est un syndrome rare caractérisé par une susceptibilité anormale à des germes intracellulaires peu virulents (comme le bacille vaccinal de Calmette-Guérin et les mycobactéries environnementales) sans présence évidente d’une autre infection (virus, bactéries, champignons, parasites) [ 2]. Ces patients peuvent également présenter des infections à Mycobacterium tuberculosis [ 3]. Différentes mutations causales ont été décrites dans six gènes autosomaux : IFNGR1 et IFNGR2 qui codent pour des interferon gamma receptors, STAT1 qui code pour le signal transducer and activator of transcription 1, IL12B et IL12RB1 qui codent pour l’interleukine 12 et la chaîne bêta 1 du récepteur de l’interleukine 12, interferon regulator factor 8 (IRF8) et un gène situé sur le chromosome X, nuclear factor-kB essential modulator (NEMO). Ces mutations affectent la boucle d’activation existant entre l’IL-12, l’IL-23 et l’IFNγ (interféron γ) [ 4, 5] (Figure 1). L’hétérogénéité allélique de ce syndrome est liée en partie à la diversité des anomalies moléculaires responsables. Toutefois, l’étiologie génétique reste encore inconnue chez la moitié des patients présentant un MSMD.

Figure 1 Étiologies génétiques du syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes. L’IL-12 est sécrétée par les monocytes, macrophages et cellules dendritiques et se lie à son récepteur (composé de deux chaînes, β1et β2) exprimé sur les lymphocytes T et les cellules NK (natural killer). L’IFN-γ est sécrété par les lymphocytes T et les cellules NK et se lie à son récepteur ubiquitaire composé de deux chaînes (IFN-γR1 et IFN-γR2). STAT-1 est phosphorylé en réponse à l’IFN-γ et migre dans le noyau sous forme d’hétérodimères. NEMO est une protéine régulatrice de la voie NF-қB. La signalisation CD40 de la voie NF-қB est importante pour la production d’IL-12 et pour l’immunité antimycobactérienne. IRF8 est un facteur de transcription induit par l’IFN-γ et nécessaire à l’induction des gènes cibles comme l’IL-12. Gp91 phox est le composant majeur de la NADPH oxydase. Les molécules mutées chez les patients MSMD sont indiquées en gris. L’hétérogénéité allélique de ces huit gènes définit au moins 15 maladies génétiques différentes. Les mutations Q231P et T178P gp91 phox affectent spécifiquement l’explosion oxydative des macrophages dérivés in vitro; il est probable que gp91 phox induise la libération d’IL-12 (ceci n’est pas encore démontré).

Figure 1 Étiologies génétiques du syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes. L’IL-12 est sécrétée par les monocytes, macrophages et cellules dendritiques et se lie à son récepteur (composé de deux chaînes, β1et β2) exprimé sur les lymphocytes T et les cellules NK (natural killer). L’IFN-γ est sécrété par les lymphocytes T et les cellules NK et se lie à son récepteur ubiquitaire composé de deux chaînes (IFN-γR1 et IFN-γR2). STAT-1 est phosphorylé en réponse à l’IFN-γ et migre dans le noyau sous forme d’hétérodimères. NEMO est une protéine régulatrice de la voie NF-қB. La signalisation CD40 de la voie NF-қB est importante pour la production d’IL-12 et pour l’immunité antimycobactérienne. IRF8 est un facteur de transcription induit par l’IFN-γ et nécessaire à l’induction des gènes cibles comme l’IL-12. Gp91 phox est le composant majeur de la NADPH oxydase. Les molécules mutées chez les patients MSMD sont indiquées en gris. L’hétérogénéité allélique de ces huit gènes définit au moins 15 maladies génétiques différentes. Les mutations Q231P et T178P gp91 phox affectent spécifiquement l’explosion oxydative des macrophages dérivés in vitro; il est probable que gp91 phox induise la libération d’IL-12 (ceci n’est pas encore démontré).

Nous avons étudié deux familles françaises chez lesquelles sept hommes apparentés par leurs mères présentaient une infection mycobactérienne, suggérant une transmission récessive liée à l’X [ 6]. Ces patients ont développé des infections, pour six d’entre eux à Mycobacterium bovis-BCG (BCG-ite : infection locale ou régionale ; ou BCG-ose : infection disséminée) et pour un autre patient à Mycobacterium tuberculosis. Une femme, conductrice obligatoire, avait également présenté une salpingite tuberculeuse. Toutes les causes de déficits immunitaires primaires liés au chromosome X avaient été éliminées par des études fonctionnelles et par une caractérisation clinique fine [6]. Aucun défaut de l’axe IL-12/IL-23/IFN-γ n’a été mis en évidence par les tests fonctionnels utilisés pour le diagnostic des étiologies génétiques connues du MSMD. Par une analyse génétique de liaison sur le chromosome X, nous avons identifié deux régions, avec un LOD score (logarithm of the odds ratio) de 2,29 après une analyse multipoints en Xp11.3-Xp21.1 et en Xq25-Xq26.3 [ 7]. De façon inattendue, en amplifiant le gène CYBB, nous avons trouvé une mutation germinale correspondant au remplacement d’une base A par C qui entraînait un changement de l’acide aminé (aa) 231 (glutamine [Q] remplacé par proline [P], Q231P), chez les quatre hommes malades dans une famille et à l’état hémizygote, et un changement de l’aa 178 (thréonine [T] par proline [P], T178P) chez les trois hommes malades de l’autre famille. En plus, il existait une coségrégation familiale entre la mutation de CYBB et le phénotype infectieux mycobactérien [7].