Au même titre que les cellules intestinales ou sanguines, de nouveaux neurones sont capables d’être générés tout au long de la vie au sein de leur tissu d’appartenance. Ainsi, contrairement au dogme érigé en 1928 par Ramon y Cajal¹ : « Une fois le développement terminé, les sources de la croissance et de la régénération des axones et des dendrites sont taries de manière irrévocable. Dans le cerveau adulte, les voies nerveuses sont fixées et immuables : tout peut mourir, rien ne peut régénérer… », il est désormais communément admis qu’une fois le développement achevé, le cerveau ne se fige pas en une entité rigide. À l’âge adulte, le système nerveux central (SNC) reste un organe d’une extrême malléabilité qui s’adapte sans cesse à son environnement. De nombreux progéniteurs neuraux (nous utiliserons le terme progéniteur pour qualifier indifféremment les cellules souches neurales et leurs descendants immédiats) sont disséminés dans le SNC du mammifère adulte. Toutefois, à ce jour, seulement deux structures bien précises, la zone sous-granulaire du gyrus dentelé de l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire qui borde les ventricules latéraux, renouvellent continuellement leur stock de neurones (Figure 1). Ces zones sont dites de neurogenèse car elles génèrent de nouveaux neurones [ 39]. La grande majorité d’entre eux survit et s’intègre ensuite dans des circuits neuronaux qui contribuent à la transmission de l’information dans le cerveau : tâches d’apprentissage, de mémorisation, d’orientation spatiale, ou encore de reconnaissance olfactive [ 1].

Figure 1 Les différentes structures cérébrales contenant des progéniteurs neuraux, une neurogenèse continue et une neurogenèse induite expérimentalement dans le cerveau du mammifère adulte. Schéma représentant les deux régions où survient une neurogenèse continue chez le mammifère adulte (vert : zone sous-ventriculaire/ bulbe olfactif et gyrus dentelé de l’hippocampe) et les principales régions où des populations de progéniteurs neuraux ont été identifiées (rouge : zone sous-granulaire du gyrus dentelé et neuraxe rostro-caudal qui s’étend de la zone sous-ventriculaire antérieure jusqu’au canal central de la moelle épinière). Une neurogenèse limitée induite expérimentalement a également été mise en évidence dans d’autres régions du système nerveux central (violet : noyaux vestibulaires, complexe vagal dorsal, couches IV et V du cortex, aire CA1, striatum, hypothalamus). Certaines régions dans lesquelles l’existence d’une neurogenèse est controversée ont été omises par souci de simplicité. ccme : canal central de la moelle épinière ; ctx : cortex ; cvd : complexe vagal dorsal ; fh : formation hippocampique ; gd : gyrus dentelé de l’hippocampe ; hyp : hypothalamus ; vl : ventricule latéral ; bo : bulbe olfactif ; fmr : flux migratoire rostral ; zsg : zone sous-granulaire (du gyrus dentelé) ; zsv : zone sous-ventriculaire ; str : striatum ; 4v : IVe ventricule ; nv : noyaux vestibulaires (modifié d’après [ 7]).

Figure 1 Les différentes structures cérébrales contenant des progéniteurs neuraux, une neurogenèse continue et une neurogenèse induite expérimentalement dans le cerveau du mammifère adulte. Schéma représentant les deux régions où survient une neurogenèse continue chez le mammifère adulte (vert : zone sous-ventriculaire/ bulbe olfactif et gyrus dentelé de l’hippocampe) et les principales régions où des populations de progéniteurs neuraux ont été identifiées (rouge : zone sous-granulaire du gyrus dentelé et neuraxe rostro-caudal qui s’étend de la zone sous-ventriculaire antérieure jusqu’au canal central de la moelle épinière). Une neurogenèse limitée induite expérimentalement a également été mise en évidence dans d’autres régions du système nerveux central (violet : noyaux vestibulaires, complexe vagal dorsal, couches IV et V du cortex, aire CA1, striatum, hypothalamus). Certaines régions dans lesquelles l’existence d’une neurogenèse est controversée ont été omises par souci de simplicité. ccme : canal central de la moelle épinière ; ctx : cortex ; cvd : complexe vagal dorsal ; fh : formation hippocampique ; gd : gyrus dentelé de l’hippocampe ; hyp : hypothalamus ; vl : ventricule latéral ; bo : bulbe olfactif ; fmr : flux migratoire rostral ; zsg : zone sous-granulaire (du gyrus dentelé) ; zsv : zone sous-ventriculaire ; str : striatum ; 4v : IVe ventricule ; nv : noyaux vestibulaires (modifié d’après [ 7]).

Par contraste, tout le reste du SNC est considéré comme étant non neurogène car les progéniteurs neuraux potentiellement présents sont maintenus dans un état de quiescence. L’environnement ne permet pas la prolifération, la survie et la différenciation cellulaires. Ainsi, des progéniteurs neuraux de la zone sous-granulaire ou de la zone sous-ventriculaire transplantés dans des zones non neurogènes meurent ou s’y différencient uniquement en cellules gliales [ 2– 4]. En revanche, lorsque des progéniteurs provenant de n’importe quelle région du SNC sont transplantés dans des zones de neurogenèse, ils s’y différencient selon le type neuronal requis par le tissu hôte, neurones granulaires dans la zone sous-granulaire et interneurones dans la zone sous-ventriculaire [ 3– 6]. Il apparaît donc que le devenir des progéniteurs neuraux au sein de leur tissu hôte est avant tout commandité par l’environnement extracellulaire, au détriment des paramètres intrinsèques aux cellules [7, 8]. De manière intéressante, les influences qui semblent s’opposer à la neurogenèse dans la quasi-totalité du SNC pourraient être ponctuellement mises entre parenthèses dans certaines conditions. En effet, de nombreux travaux chez le mammifère adulte ont révélé que des pathologies particulières (ischémie, scléroses multiples, chorée de Huntington, maladie d’Alzheimer) ou certaines lésions s’accompagnaient d’une neurogenèse réactionnelle dans des zones du SNC considérées jusque-là comme incapables de produire de nouveaux neurones [8, 9] (Figure 1). Sous l’influence de signaux spécifiques, un tissu considéré comme non neurogène peut donc s’affranchir des restrictions endogènes et permettre une prolifération cellulaire limitée dans le temps pour renouveler son stock neuronal local.

Les ventricules cérébraux hébergent des progéniteurs neuraux qui conserveraient au stade adulte leur capacité de proliférer et de se différencier en divers types neuronaux ou gliaux [4, 22]. Les NV, situés en bordure du IV^e ventricule, pourraient donc héberger des progéniteurs neuraux quiescents puisque chez le mammifère adulte, en conditions physiologiques, aucune prolifération cellulaire spontanée ne survient dans cette zone cérébrale. Ces cellules produites dans les NV pourraient également provenir de cellules épendymaires ou endothéliales présentes en bordure du IV^e ventricule ou encore de certains types d’astrocytes capables de se dédifférencier [ 26, 27]. Une autre piste se dessine également : des progéniteurs pourraient migrer de la zone sous-ventriculaire jusqu’aux NV, en se déplaçant éventuellement le long de vaisseaux sanguins [ 28, 29].

Nous avons mis en évidence que la section unilatérale du nerf vestibulaire convertit les NV en une zone neurogène. L’émergence de cette neurogenèse réactionnelle pourrait s’expliquer par la rupture de l’homéostasie du microenvironnement cellulaire occasionnant le recrutement d’une cascade de mécanismes de neuroplasticité proneurogènes. En effet, nous avons observé dans notre modèle expérimental que la section et la dégénérescence rapide du nerf vestibulaire produisaient dans les NV désafférentés une augmentation des cellules microgliales et des astrocytes [24, 25], une augmentation de l’efficacité des systèmes GABAergique, cholinergique et histaminergique [20, 21, 26], ainsi qu’une augmentation du nombre de neurones exprimant le BDNF, le NGF, la neurotrophine 3 (NT3) et leurs récepteurs à activité tyrosine kinase respectifs (TrkA, TrkB et TrkC) [ 18]. Dans une étude récente, nous avons également observé que les glucocorticoïdes, connus pour entraver la neurogenèse [27], étaient régulés négativement dans les NV après NVU [28]. Ces résultats sont à rapprocher de données de la littérature mentionnant le rôle de ces facteurs respectifs dans la modulation des différentes étapes de la neurogenèse, allant de la prolifération des cellules souches neurales jusqu’à leur différenciation et intégration dans des circuits neuronaux complexes [8, 29– 31]. D’autres facteurs actuellement en cours d’étude (facteurs de l’inflammation) également exprimés fortement dans les NV désafférentés [ 32] agiraient de concert pour promouvoir localement et ponctuellement un environnement neurogène dans les NV désafférentés.

La présence inattendue de cette neurogenèse secondaire dans les NV désafférentés nous a également conduits à nous interroger sur son rôle fonctionnel dans la restauration des fonctions vestibulaires. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé un agent antimitotique : la cytosine-β-D arabinofuranoside (AraC) qui bloque la prolifération cellulaire dans les NV. Une solution d’AraC ou de chlorure de sodium a été administrée de manière continue dans le liquide céphalo-rachidien du IV^e ventricule, en bordure des NV, durant 30 jours via une pompe osmotique Alzet à des chats ayant subi une NVU et chez des contrôles. Les conséquences cellulaires et comportementales du blocage de la neurogliogenèse par l’AraC ont été évaluées. Chez les animaux ayant reçu de l’AraC immédiatement après NVU (du 1^er au 30^e jour), l’activité mitotique a été totalement absente (diminution de cellules BrdU⁺de 99,66 % dans le NVM, 99,91 % dans le NVI, 99,77 % dans le NVL et 99,42 % dans le NVS, correspondant respectivement aux noyaux vestibulaires médian [NVM], inférieur [NVI], latéral [NVL] et supérieur [NVS]) et la restauration des fonctions posturale et locomotrice a été considérablement retardée (trois mois au lieu d’un mois chez les animaux témoins) (voir Figure 4A et B). Ces données témoignent de l’implication de la neurogenèse GABAergique et de l’astrogenèse dans les processus de restauration des fonctions posturo-locomotrices. Cependant des travaux complémentaires sont nécessaires pour affirmer le lien de causalité entre neurogenèse et compensation vestibulaire.

Figure 4 Illustration du rôle fonctionnel de la neurogenèse. A. Gauche : microphotographies illustrant de nouveaux neurones immunopositifs pour la GAD67 (vert) et pour le BrdU (rouge) dans le noyau vestibulaire médian désafférenté d’un chat après neurectomie vestibulaire unilatérale (NVU) et auquel du NaCl a été administré pendant 30 jours. Droite : après NVU et infusion d’un agent antimitotique pendant 30 jours (cytosine-β-D arabinofuranoside : AraC), les neurones immunopositifs pour la GAD67 ne sont pas marqués au BrdU, indiquant l’absence de nouveaux neurones GABAergiques dans ce groupe d’animaux. Le BrdU est injecté 3 jours après NVU et les animaux sont perfusés 27 jours plus tard. Microscopie confocale, calibration 50 μm. B. Effets de l’infusion intracérébroventriculaire d’AraC sur la restauration des fonctions oculomotrice, posturale et locomotrice après NVU. Les courbes illustrent la valeur moyenne obtenue pour chaque groupe d’animaux. L’erreur standard de la moyenne est représentée par les barres verticales. Gauche : la fréquence du nystagmus est évaluée en fonction du nombre de battements rapides de l’oeil de l’animal par unité de temps (10 secondes). Centre : les courbes illustrent la valeur moyenne de la surface du polygone de sustentation obtenue pour chaque groupe d’animaux. Les valeurs, mesurées en cm², sont normalisées par rapport aux valeurs enregistrées avant la désafférentation, chaque animal constituant sa propre référence. Droite : la moyenne de la performance maximale d’équilibration cinétique (ordonnées) est exprimée en pourcentage de la performance pré-opératoire en fonction du temps post-lésionnel exprimé en jours (abscisses) pour les différents groupes d’animaux.

Figure 4 Illustration du rôle fonctionnel de la neurogenèse. A. Gauche : microphotographies illustrant de nouveaux neurones immunopositifs pour la GAD67 (vert) et pour le BrdU (rouge) dans le noyau vestibulaire médian désafférenté d’un chat après neurectomie vestibulaire unilatérale (NVU) et auquel du NaCl a été administré pendant 30 jours. Droite : après NVU et infusion d’un agent antimitotique pendant 30 jours (cytosine-β-D arabinofuranoside : AraC), les neurones immunopositifs pour la GAD67 ne sont pas marqués au BrdU, indiquant l’absence de nouveaux neurones GABAergiques dans ce groupe d’animaux. Le BrdU est injecté 3 jours après NVU et les animaux sont perfusés 27 jours plus tard. Microscopie confocale, calibration 50 μm. B. Effets de l’infusion intracérébroventriculaire d’AraC sur la restauration des fonctions oculomotrice, posturale et locomotrice après NVU. Les courbes illustrent la valeur moyenne obtenue pour chaque groupe d’animaux. L’erreur standard de la moyenne est représentée par les barres verticales. Gauche : la fréquence du nystagmus est évaluée en fonction du nombre de battements rapides de l’oeil de l’animal par unité de temps (10 secondes). Centre : les courbes illustrent la valeur moyenne de la surface du polygone de sustentation obtenue pour chaque groupe d’animaux. Les valeurs, mesurées en cm², sont normalisées par rapport aux valeurs enregistrées avant la désafférentation, chaque animal constituant sa propre référence. Droite : la moyenne de la performance maximale d’équilibration cinétique (ordonnées) est exprimée en pourcentage de la performance pré-opératoire en fonction du temps post-lésionnel exprimé en jours (abscisses) pour les différents groupes d’animaux.

En revanche, la rapide récupération de la fonction oculomotrice (6 jours) n’a pas été altérée par l’infusion d’AraC. Ceci suggère que la compensation du nystagmus oculaire horizontal spontané reposerait sur d’autres mécanismes de plasticité, qui interviendraient temporellement en amont de la neurogenèse et la gliogenèse [25]. En adéquation avec cette hypothèse, les travaux d’une équipe de chercheurs néo-zélandais ont montré qu’après lésion vestibulaire unilatérale, l’infusion d’oligonucléotides antisens bloquant l’expression du BDNF (facteur favorisant entre autres la neurogenèse) chez la souris conduisait à un retard dans la compensation des déficits posturaux, sans incidence sur le nystagmus oculaire [ 33]. Dans une autre étude, l’infusion chronique d’antagonistes des récepteurs GABA_A dans les NV désafférentés a modifié l’expression des symptômes posturaux chez le cochon d’Inde, sans altérer l’expression des symptômes oculomoteurs [ 34]. Ainsi la compensation des paramètres posturolocomoteurs et oculomoteurs serait gouvernée par des mécanismes de plasticité différents.

La littérature sur la compensation vestibulaire mentionne depuis de nombreuses années l’importance du système GABAergique dans la restauration des fonctions vestibulaires [ 35]. Dans notre modèle de NVU, la présence d’une neurogenèse GABAergique fonctionnelle est un résultat original qui attribue au système GABAergique un rôle pivot dans la récupération des déficits survenant après atteinte vestibulaire. Le système GABAergique est en effet connu pour contribuer de manière importante au rééquilibrage de l’activité électrique entre les NV homologues [ 15]. Nous proposons que les nouveaux neurones GABAergiques appartenant aux NV désafférentés pourraient inhiber localement des neurones inhibiteurs, rehaussant ainsi l’excitabilité intrinsèque. Une autre hypothèse serait que des réorganisations du milieu extracellulaire puissent conduire à une réexpression ponctuelle de cotransporteurs de cations et de chlorures Na⁺ K⁺ 2Cl^- de type 1 (NKCC1). En effet, dans les premiers stades du développement et suite à certaines lésions engendrant une neurogenèse réactionnelle chez l’adulte, le GABA peut avoir une action dépolarisante sur les cellules pourvues de récepteurs de type GABA_A et de NKCC1 [ 36, 37]. Dans ces conditions particulières, la présence de NKCC1 à la surface des membranes neuronales conduit à une accumulation intracellulaire de Cl^-. Par conséquent, l’ouverture d’un récepteur ionotropique GABA_A induit une sortie d’ions Cl^- créant ainsi un flux dépolarisant. Un tel phénomène pourrait ainsi se produire en réaction à la NVU et favoriser l’augmentation progressive de l’activité électrique des neurones des NV désafférentés au cours de la compensation vestibulaire.

Nos données originales et novatrices dans le domaine de la compensation vestibulaire pourraient offrir de nouvelles pistes en clinique humaine. Les différentes pathologies du système vestibulaire sont extrêmement invalidantes (vertiges, nausées, vomissements, pertes d’équilibre et de repères spatiaux). Comprendre comment le système nerveux central s’adapte et met en place une récupération comportementale après une lésion est un préalable au choix de traitements ciblés et efficaces, ainsi qu’à la mise en œuvre de meilleures procédures de réhabilitation.

Notre modèle expérimental, désafférentation vestibulaire induisant une neurogenèse fonctionnelle dans les noyaux vestibulaires du mammifère adulte, permet de déterminer les facteurs permettant à une zone cérébrale non neurogène de pouvoir ponctuellement produire de nouveaux neurones. Cependant, nous avons récemment démontré que la neurogenèse réactionnelle ne survenait qu’après désafférentation structurale et fonctionnelle des NV (NVU), alors qu’elle demeure inexistante après une désafférentation fonctionnelle plus progressive (labyrinthectomie : destruction chirurgicale des récepteurs labyrinthiques) [38]. La neurectomie vestibulaire reproduit des pathologies vestibulaires de survenue rapide (névrite vestibulaire, neurinome de l’acoustique, chirurgie du Ménière) tandis que la labyrinthectomie est plus proche d’un processus progressif de vieillissement des récepteurs vestibulaires périphériques, de leur lésion par traumatisme crânien ou de leur intoxication par des antibiotiques. Ainsi, il apparaît que les mécanismes de compensation vestibulaire dépendent étroitement de l’étiologie du trouble. Une meilleure connaissance de ces mécanismes permettrait de mieux cibler la pharmacologie et la rééducation fonctionnelle en pathologie vestibulaire.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.