Paradoxalement, en augmentant l’espérance de vie, nous sommes soumis au défi majeur que constitue l’augmentation exponentielle des maladies neurodégénératives. Parmi celles-ci, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) se caractérise par la perte spécifique des neurones moteurs corticaux, bulbaires et spinaux. Les patients atteints de SLA développent des faiblesses musculaires, des fasciculations progressant vers des atrophies plus sévères et des paralysies des muscles périphériques. L’issue fatale survient quand les neurones moteurs innervant le diaphragme et les muscles respiratoires sont touchés. À ce jour, aucun traitement n’existe pour contrecarrer cette disparition massive de neurones. Malgré plus d’un siècle de recul et l’identification de mutations dans les gènes SOD1 (superoxide dismutase), FUS (fused in sarcoma/translocated-in-liposarcoma) ou TDP43 (TAR DNA-binding protein), rien n’est connu sur la cause originelle de la dégénérescence des neurones moteurs. Cependant, grâce aux modèles animaux transgéniques SOD1 reproduisant la SLA, plusieurs mécanismes pathologiques menant à la mort des neurones moteurs ont été identifiés : toxicité liée au glutamate, stress oxydatif, formation d’agrégats protéiques, dysfonctionnement des mitochondries et du système autophagique, ou encore pénurie de facteurs neurotrophiques. Il est de plus en plus évident que les cellules non neuronales, astrocytes et microglie, jouent un rôle proactif dans la mort des neurones et dans l’avancée de la maladie, même si elles ne détiennent pas le primum movens dans l’apparition des symptômes [ 1, 16]. La SLA est donc une maladie multifactorielle touchant à la fois les cellules neuronales et les cellules non neuronales, et nécessite une approche thérapeutique multicellulaire [ 2]. La thérapie cellulaire offre de nouveaux espoirs aux patients même si la probabilité de remplacer un neurone déficient par un nouveau neurone capable d’assurer la même fonction et de restaurer les bonnes connexions reste très faible. Remplacer non seulement les neurones moteurs lésés mais aussi les astrocytes par de nouvelles cellules dérivées de cellules souches est une approche qui a été envisagée dès 2007. Fortes des résultats obtenus dans l’étude des modèles animaux SOD1, les thérapies utilisant des cellules dérivées de cellules souches humaines furent rapidement transférées en clinique [ 3]. Les premiers essais cliniques chez l’homme utilisant des cellules souches mésenchymateuses ou neurales sont en cours d’évaluation en Italie et aux États-Unis [ 4]. À défaut de remplacer les cellules détruites, la transplantation de cellules neuves peut permettre de prévenir la mort neuronale en fournissant des cellules accessoires et des molécules neuroprotectrices, activant les processus de réparation endogène [2]. La transplantation dans la moelle épinière d’astrocytes sains ou de progéniteurs modifiés pour exprimer différents facteurs neurotrophiques a montré des effet bénéfiques sur la survie des rats SOD1 et celle des neurones moteurs [ 5]. Les nouveaux protocoles de reprogrammation épigénétique de cellules humaines adultes en cellules souches pluripotentes induites (iPS, induced pluripotent stem cell) offrent aujourd’hui une source quasi infinie de cellules neuronales ou gliales. Ces iPS, obtenues à partir de cellules somatiques de patients - fibroblastes de peau ou kératinocytes de cheveux par exemple -, peuvent servir autant de modèle d’étude cellulaire de la maladie que de réservoir de cellules thérapeutiques à greffer chez le même patient [ 6].

Le concept de la transplantation cellulaire en thérapie de la SLA a considérablement évolué ces dernières années. Depuis peu, les cellules nerveuses peuvent être reprogrammées, différenciées et exprimer une pléthore de gènes d’intérêt et ainsi améliorer leur intégration, leur survie et délivrer des molécules thérapeutiques (Figure 1) . La thérapie cellulaire est une réalité qui a déjà fait ses preuves, notamment pour les maladies du sang. Néanmoins la route est encore longue et le passage des essais sur les rongeurs vers l’humain reste un obstacle qui devra sans doute passer par des modèles comme le chien. Aujourd’hui plus qu’hier et moins que demain on peut sérieusement considérer que la greffe de cellules ou de précurseurs nerveux pourra diminuer la perte des motoneurones et ralentir la progression de la maladie chez les patients atteints de SLA. Le défi est de convaincre les pouvoirs publics et les investisseurs privés d’investir dans des études cliniques où le nombre de patients est suffisamment large. La bataille n’est pas gagnée car une fraction importante de cliniciens neurologues ne considèrent pas cette approche comme efficace [ 15] et le débat est ouvert.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.