Nos souvenirs ne sont pas acquis dans leur forme définitive. En effet, une mémoire récemment acquise est initialement labile, sensible aux interférences et à l’oubli; elle doit subir un processus dit de consolidation mnésique qui lui confère stabilité et persistance dans le temps [ 1]. En neurosciences cognitives, le terme de consolidation « systémique » se définit par la réorganisation progressive des circuits neuronaux qui participent à la formation de la mémoire à long terme, un processus qui peut s’étendre sur des jours, des mois, voire des années. Selon les théories actuelles, la stabilisation et la conservation des souvenirs seraient tributaires d’une interaction temporaire entre la formation hippocampique et différentes régions corticales dépositaires des souvenirs [ 2– 5]. Au cours de ce dialogue, l’hippocampe serait capable, grâce à ses fortes capacités associatives, de réactiver, au cours de périodes dites off-line - de repos ou de sommeil -, les différents modules néocorticaux qui ont participé à l’encodage de l’information [ 6, 7]. La récurrence de ces réactivations conduirait à la modification progressive de l’architecture du réseau néocortical par le renforcement des connexions cortico-corticales existantes ou par la création de nouvelles connexions synaptiques [ 8], assurant ainsi le stockage d’une trace mnésique stable et durable au niveau néocortical. Bien que l’existence de ce dialogue soit largement admise, les mécanismes neurobiologiques qui le sous-tendent restent encore méconnus.

Dans la perspective de pouvoir appréhender précisément la cinétique du dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation mnésique, nous avons utilisé chez le rat une tâche comportementale de transmission sociale de préférence alimentaire, qui, après une session unique d’acquisition, induit une mémoire robuste et durable. La nature associative de cette mémoire olfactive requiert l’intégrité fonctionnelle de l’hippocampe et de régions corticales spécifiques telles que le cortex orbitofrontal, une région impliquée notamment dans le traitement d’informations olfactives complexes [ 9]. À l’aide d’une approche d’imagerie cellulaire couplée à une procédure pharmacologique d’inactivation transitoire, nous avons tout d’abord mis en évidence la contribution de l’hippocampe au rappel des informations récentes (délai de 1 jour après l’acquisition), mais pas anciennes (délai de 30 jours), confirmant le rôle transitoire de cette structure dans la consolidation à long terme d’informations olfactives associatives. À l’inverse, le cortex orbitofrontal n’est requis que pour le rappel à long terme des informations (délai de 30 jours). En accord avec les prédictions des modèles dits « connexionnistes » [8], la réorganisation au cours du temps du réseau neuronal cortical qui sous-tend le rappel de la mémoire associative olfactive s’accompagne également de changements progressifs de son architecture. Ainsi, nous avons mis en évidence dans le cortex orbitofrontal une augmentation du nombre d’épines dendritiques et la formation de nouvelles synapses.

Il s’agissait ensuite de déterminer si ce remodelage synaptique au niveau du cortex orbitofrontal au cours du processus de consolidation était tributaire de l’implication fonctionnelle de l’hippocampe. Nos données indiquent que l’inactivation chronique de l’hippocampe au cours des deux semaines qui suivent la phase d’acquisition (période précoce) altère les performances mnésiques à long terme (30 jours) et, de façon intéressante, abolit également l’augmentation de la densité des épines des neurones du cortex orbitofrontal normalement observée après ce délai. En revanche, le blocage de l’activité hippocampique au-delà de la période précoce n’a aucune incidence sur le rappel à long terme. Parallèlement, comme pour l’hippocampe, l’inactivation chronique du cortex orbitofrontal au cours de la période précoce entraîne les mêmes effets délétères à long terme sur les performances mnésiques et sur la plasticité structurale dans cette région. Ces résultats mettent en évidence l’importance d’une activité conjointe, mais limitée dans le temps, entre l’hippocampe et le néocortex au cours du processus de stabilisation des souvenirs à long terme.

Au cours du dialogue hippocampo-cortical, l’hippocampe serait ainsi capable de diriger la réorganisation progressive de l’architecture des réseaux néocorticaux. Cependant, comment cette structure est-elle capable de dialoguer précisément avec les « bons » modules néocorticaux qui participent au stockage de la mémoire à long terme ? Nous avons alors émis l’hypothèse que les différentes assemblées de neurones néocorticaux qui sont recrutées au moment de l’encodage pourraient subir un processus dit « d’étiquetage neuronal » qui permettrait à l’hippocampe de les réactiver par la suite au cours du processus de consolidation (Figure 1). Conformément à cette hypothèse, l’inactivation du cortex orbitofrontal au moment de l’encodage n’interfère pas avec l’acquisition de la tâche, mais empêche spécifiquement l’établissement d’une mémoire à long terme et abolit également l’augmentation de la densité des épines corticales qui y est normalement associée. Sur le plan cellulaire, cet étiquetage requiert l’activation des récepteurs AMPA, NMDA et de la voie de signalisation des MAPK, ainsi que l’acétylation des protéines histones impliquées dans la régulation de l’état transcriptionnel de la chromatine. Nous avons également mis en évidence que le processus d’étiquetage précoce des assemblées neuronales dans cette région est spécifique de l’information encodée, et que la manipulation pharmacologique de la qualité de ce processus influe directement sur la persistance de la mémoire par son effet sur la cinétique des interactions hippocampo-corticales.

Figure 1 Modèle du concept d’étiquetage précoce des neurones du néocortex. A. Les différents éléments d’un évènement vont être encodés au sein d’un vaste réseau de modules néocorticaux (a, b et c). Les assemblées neuronales néocorticales activées au cours de la phase d’encodage vont alors subir un processus d’étiquetage. La faible connectivité entre ces différents modules ne permet cependant pas à ce stade de relier les différents éléments encodés en une représentation mnésique unifiée et stable. Parallèlement, l’hippocampe (HPC) va encoder et associer, sous la forme d’index hippocampiques, les « adresses » néocorticales des modules a, b et c. B. Lors de phases de repos ou de sommeil qui suivent la phase d’acquisition, la réactivation des index hippocampiques au cours du dialogue hippocampo-cortical va entraîner la réactivation spécifique des assemblées neuronales étiquetées permettant à la fois le renforcement des connexions cortico-corticales existantes et la création de nouvelles connexions. La répétition de ces réactivations au cours du processus de consolidation systémique va ainsi permettre la stabilisation de la mémoire au sein du réseau néocortical, qui pourra alors assurer à lui seul le rappel des souvenirs, et ce sans la contribution de l’hippocampe.

Figure 1 Modèle du concept d’étiquetage précoce des neurones du néocortex. A. Les différents éléments d’un évènement vont être encodés au sein d’un vaste réseau de modules néocorticaux (a, b et c). Les assemblées neuronales néocorticales activées au cours de la phase d’encodage vont alors subir un processus d’étiquetage. La faible connectivité entre ces différents modules ne permet cependant pas à ce stade de relier les différents éléments encodés en une représentation mnésique unifiée et stable. Parallèlement, l’hippocampe (HPC) va encoder et associer, sous la forme d’index hippocampiques, les « adresses » néocorticales des modules a, b et c. B. Lors de phases de repos ou de sommeil qui suivent la phase d’acquisition, la réactivation des index hippocampiques au cours du dialogue hippocampo-cortical va entraîner la réactivation spécifique des assemblées neuronales étiquetées permettant à la fois le renforcement des connexions cortico-corticales existantes et la création de nouvelles connexions. La répétition de ces réactivations au cours du processus de consolidation systémique va ainsi permettre la stabilisation de la mémoire au sein du réseau néocortical, qui pourra alors assurer à lui seul le rappel des souvenirs, et ce sans la contribution de l’hippocampe.

La spécificité de ce processus d’étiquetage permettrait non seulement de minimiser les interférences entre des expériences différentes en assurant l’établissement efficace d’une trace mnésique stable et durable au sein d’un vaste réseau néocortical, mais également de fournir une indication, sous la forme d’une signature particulière, quant aux différents éléments d’un évènement qui doivent être retenus comme pertinents et ainsi être consolidés. Bien que de futures investigations s’avèrent nécessaires pour déterminer le devenir de ces étiquettes une fois la mémoire consolidée, il est tentant d’envisager qu’elles puissent être, au moins partiellement, conservées. En effet, des assemblées neuronales précédemment étiquetées pourraient ainsi faciliter l’incorporation plus rapide d’informations similaires au sein de schèmes corticaux déjà établis [ 10]. Enfin, le processus de consolidation systémique concerne les mémoires dites « déclaratives » (mémoires des faits et des connaissances), mais la généralisation de ce concept d’étiquetage neuronal au moment de l’encodage en tant que processus déterminant pour la consolidation des mémoires non déclaratives reste encore à établir.

L’ensemble de ce travail a apporté un éclairage nouveau sur le rôle du néocortex, longtemps considéré comme un acteur uniquement tardif au cours de la consolidation systémique de la mémoire. La mise en évidence d’un étiquetage des neurones du néocortex au moment de l’encodage comme processus neurobiologique déterminant pour la formation et la conservation de nos souvenirs ouvre des perspectives intéressantes quant à la possibilité d’agir sur ces souvenirs avant même leur formation. Ces étiquettes constituent de nouvelles cibles thérapeutiques, et l’identification de leur nature moléculaire pourrait ainsi permettre le développement d’agents pharmacologiques visant non seulement à contrecarrer les déficits mnésiques associés à différentes pathologies telles que les maladies neurodégénératives, mais également à améliorer nos capacités de mémorisation dans la vie de tous les jours.