La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte progressive des fonctions cognitives et intellectuelles et constitue la principale cause de démence chez la personne âgée. Sur le plan neuroanatomique, la MA est définie par l’existence anormale de plaques correspondant à l’accumulation extracellulaire d’un peptide dit « β-amyloïde » et d’amas de dégénérescences neurofibrillaires dus à la protéine Tau hyperphosphorylée. Le rôle majeur du peptide β-amyloïde dans le développement de la MA et son dépôt sous forme de plaques ont été largement documentés chez l’homme. Cependant, il n’a pas été possible d’établir une corrélation entre la sévérité des déficits cognitifs chez les patients atteints et le nombre de plaques amyloïdes détectées sur le cerveau post-mortem. Au moins dans les premières étapes du développement de la MA, ce serait plutôt l’accumulation progressive d’oligomères solubles de peptides β-amyloïdes dans le cerveau qui serait neurotoxique [ 1, 2]. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires expliquant la neurotoxicité des oligomères de peptide Aβ est indispensable pour le développement de thérapies efficaces à un stade précoce de la MA. En particulier, la question se pose du lien entre accumulation de peptides β-amyloïdes solubles et détérioration précoce et irréversible de la mémoire.
Les mécanismes élémentaires de l’apprentissage et de la mémoire reposent sur les synapses et leur très grande capacité de plasticité structurale et fonctionnelle, d’où l’hypothèse que les synapses sont les premiers éléments affectés par la toxicité des oligomères de peptides β-amyloïdes. Il semble que la perte de synapses constitue un bien meilleur index du déclin cognitif que le nombre ou la taille des plaques amyloïdes, en particulier au début du développement de la pathologie [ 3, 4]. Une analyse morphométrique quantitative en microscopie électronique a révélé une diminution d’environ 25 % de la densité des synapses dans les régions corticales de malades, dans les premières années de développement des symptômes. Le degré de déclin cognitif est corrélé à une diminution de la quantité de protéines présynaptiques, comme la synaptophysine [ 5]. La prévention et le traitement de la maladie d’Alzheimer nécessitent une meilleure connaissance des processus qui conduisent au dysfonctionnement synaptique durant les phases précoces de la maladie, bien avant les phénomènes neurodégénératifs caractéristiques des dernières phases de la MA.