Le vieillissement est un processus complexe et encore mal connu. Le recours aux modèles animaux est indispensable pour étudier les mécanismes physiologiques du vieillissement et les mécanismes pathologiques associés. Il n’existe pas de modèle unique parfait mais chaque modèle a son utilité. Dans cet esprit, nous présentons quatre modèles différents, ayant chacun une pertinence dans un des aspects de l’étude du vieillissement : Caenorhabditis elegans facilite l’étude de gènes impliqués dans la longévité (partie rédigée par S. Galas, M.-T. Château et P. Pomiès) ; la souris constitue un modèle intéressant pour l’étude du vieillissement sensoriel auditif et de la presbyacousie (J. Wang, J. Menardo et J.-L. Puel) ; les rongeurs représentent également un modèle de choix pour explorer comment les cellules souches neurales du cerveau se comportent lors du vieillissement (J.-P. Hugnot) ; enfin, l’étude du vieillissement cérébral et des maladies neurodégénératives associées nécessite une approche prenant en compte l’évolution du cerveau d’où la pertinence de l’utilisation d’un petit primate lémurien, le microcèbe murin Microcebus murinus (J.-M. Verdier et G. Devau).

Difficile de classer dans une même catégorie les découvertes issues du nématode Caenorhabditis elegans. Ce petit ver (long de 1 mm) a déjà été distingué par deux prix Nobel de médecine (2002, 2006) pour ses contributions aux découvertes de l’apoptose et du mécanisme d’ARN interférence, ainsi que par le prix Nobel de chimie (2008) pour la découverte et l’utilisation de la protéine fluorescente verte, la GFP (green fluorescent protein).

Qu’en est-il de C. elegans et du vieillissement ? Depuis une trentaine d’années, l’intérêt de ce modèle réside dans trois caractéristiques majeures : la connaissance de son génome dès 1998 [1] ; une durée de vie moyenne de 17 jours, facilitant les études sur la génétique de la longévité ; une simplicité d’organisation par rapport aux organismes plus complexes, puisqu’au stade adulte ce ver n’est formé que de 959 cellules.

Dès 1982, l’utilisation d’hybrides de vers de souches françaises et anglaises a permis à Johnson et Wood [2] d’estimer à entre 20 et 50 % la part de l’influence des facteurs héréditaires dans le déterminisme du vieillissement. Des études ultérieures ont montré qu’il était possible de doubler la durée de vie du ver en diminuant l’activité du gène Daf-2 [3], un homologue du gène humain codant pour le récepteur de l’IGF-1 (Insulin like growth factor-1). Ainsi, le vieillissement du ver impliquerait un programme génétique doté d’une certaine élasticité puisque modulable expérimentalement. Daf-2 est le chef de file d’un groupe de gènes appelés « gérontogènes » ou « modulateurs du vieillissement ». Des actions simultanées sur certains de ces gènes ont permis de multiplier jusqu’à six fois la longévité du ver, suggérant que ces « gérontogènes » pourraient fonctionner de manière indépendante. Toutefois, une étude récente [4] révèle la complexité du mode d’action de ces gènes du vieillissement. Ces expériences ont ainsi pu démontrer que le gain de longévité observé chez les vers mutants Daf-2 résulterait de la somme des influences positives et négatives de plusieurs gènes et de leurs produits (protéines) sur le vieillissement. En résumé, des réseaux de gènes aux effets parfois contraires et se régulant entre eux produiraient, in fine, un effet sur la longévité.

Outre qu’il a permis de préciser l’organisation fonctionnelle des « gérontogènes », le ver permet aussi de tester d’anciennes théories du vieillissement. Dès 1956, Harman a proposé sa théorie radicalaire ou encore théorie du stress oxydatif du vieillissement. En 1972, ce même auteur précise que le vieillissement résulte d’un déclin fonctionnel induit par une accumulation de dommages moléculaires et cellulaires telle qu’elle sature les capacités d’autoréparation de l’organisme (un exemple de lésion tissulaire caractéristique est donné dans la Figure 1). Classée parmi les théories gérontologistes du vieillissement - qui tentent d’expliquer le « comment » du vieillissement à l’inverse des théories évolutionnistes qui en recherchent l’« origine » -, la théorie radicalaire va inciter les chercheurs à établir un lien de causalité entre le vieillissement et son induction par les radicaux libres. Cependant, des travaux récents du laboratoire de Hekimi viennent d’apporter un nouvel éclairage [5]. L’observation d’une augmentation de longévité consécutive à une diminution des niveaux d’enzymes responsables de l’élimination de radicaux libres laisse supposer que les effets du stress oxydant sur le ver seraient la conséquence plutôt que la cause du vieillissement (→) [51]. Plus récemment, le même laboratoire [6] a pu montrer qu’un traitement par les antioxydants produit un effet négatif sur la longévité !

(→) Voir l’article de C. Terret et F. Solari, page 311 de ce numéro

Figure 1. Observation, en microscopie nomarski, de la tête d’un nématode (Caenorhabditis elegans). A. Jeune adulte. B. Adulte âgé de 7 jours. La présence de désorganisations (flèches blanches) avec apparition de cavités au sein du tissu musculaire est caractéristique du processus de vieillissement. Barre = 0,01 mm.

Figure 1. Observation, en microscopie nomarski, de la tête d’un nématode (Caenorhabditis elegans). A. Jeune adulte. B. Adulte âgé de 7 jours. La présence de désorganisations (flèches blanches) avec apparition de cavités au sein du tissu musculaire est caractéristique du processus de vieillissement. Barre = 0,01 mm.

Depuis que ces travaux ont débuté, plusieurs modulateurs de la longévité ont été identifiés chez le ver et répertoriés par certains laboratoires [7]. De telles découvertes favorisent le défrichage de voies de signalisation nouvelles et potentiellement conservées chez l’homme [8]. L’analyse de polymorphismes génétiques, dont certains sont associés à des longévités notables (centenaires) chez l’homme [9] (→) [52] commence à livrer un tableau général de leur implication en tant que régulateurs de la sénescence. Quant au modèle qu’offre le ver pour le criblage in vivo de gènes impliqués dans la programmation du vieillissement ou encore l’identification de molécules modulatrices [10], il est particulièrement prometteur !

(→) Voir l’article d’A. Brunet, page 316 de ce numéro

Toutefois, le nématode ne permet pas d’accéder aux fonctions spécialisées acquises au cours de l’évolution, telles que l’audition, une fonction qui a été explorée dans différents modèles murins.

Dans les sociétés où l’espérance de vie ne cesse d’augmenter, la surdité liée à l’âge, ou presbyacousie, est un problème de santé publique. En effet, 70 % des personnes de plus de 65 ans ont des problèmes auditifs [11]. La presbyacousie est une pathologie multifactorielle faisant intervenir une combinaison de facteurs individuels et environnementaux. D’un point de vue physiopathologique, Schuknecht et Gacek [12] ont été les premiers à décrire une dégénérescence de l’organe de Corti (presbyacousie sensorielle), du ganglion spiral (presbyacousie neurale) et de la strie vasculaire (presbyacousie striale) en étudiant des os de rochers humains¹. À côté de ces données humaines, l’exploration de différentes souches de souris présentant un vieillissement cochléaire constitue un outil de recherche précieux pour mieux appréhender les mécanismes de dégénérescence des structures cochléaires (Tableau I) [13]. Ces modèles animaux soulignent aussi l’importance des facteurs génétiques dans le vieillissement de l’audition et de leurs interactions avec les facteurs environnementaux. Nous illustrons par quelques exemples comment les modèles de souris peuvent contribuer à la compréhension de la presbyacousie chez l’homme.

Dans les années 1960, plusieurs équipes démontraient la formation, chez le rongeur, de nouveaux neurones dans le cerveau adulte, au sein de régions particulières - dites niches -, notamment dans l’hippocampe et la zone sous ventriculaire (Figure 2). Ces travaux contredisaient le dogme d’un cerveau doté d’un nombre fixe de neurones déclinant avec l’âge et ouvraient ainsi la voie à l’étude de la neurogenèse adulte. Ainsi germait l’idée d’une neuropoïèse adulte jouant le rôle d’une « moelle » nerveuse qui, à l’image de la moelle osseuse pour le système hématopoïétique, régénèrerait le système nerveux au cours de la vie. Il n’en est rien. Hormis dans ces niches, le renouvellement spontané de nos cellules nerveuses est probablement très faible ou inexistant. Des expériences basées sur l’étude de cerveaux humains ayant incorporé du carbone 14 pendant les essais atomiques ont démontré que nos neurones sont en majorité ceux que nous avons formés lors de notre développement embryonnaire et qu’ils ne sont pas remplacés au cours de la vie [22]. Il serait d’ailleurs difficile d’imaginer que ces cellules, support cellulaire de notre personnalité et stockant les informations accumulées au cours d’une vie entière, soient continuellement renouvelées comme le sont les cellules constitutives d’un épithélium. C’est le prix à payer pour avoir obtenu de l’évolution un système nerveux si performant.

Figure 2. Localisation des principales régions (en orange) contenant des cellules souches et progénitrices neurales dans le cerveau de souris et humain (coupes coronales).

Figure 2. Localisation des principales régions (en orange) contenant des cellules souches et progénitrices neurales dans le cerveau de souris et humain (coupes coronales).

Ces niches de cellules souches sont associées à la mémorisation et à l’apprentissage [23]. Le rôle de l’hippocampe dans la mémoire à long terme est bien connu et la réduction de la neurogenèse dans cette région provoque, chez les animaux, un déficit dans la mémoire spatiale et les apprentissages conditionnels. Chez l’homme, une relation entre la diminution des cellules souches de l’hippocampe et des déficits de la mémoire et de l’apprentissage semble exister [24].

Ces niches ne sont pas épargnées par le vieillissement. Chez les rongeurs, la neurogenèse de l’hippocampe diminue d’un facteur 10 avec l’âge (entre deux mois et deux ans [25]) et s’accompagne d’un déclin de la mémorisation. On assiste aussi à une baisse de la neurogenèse dans la zone sous ventriculaire qui produit les jeunes neurones qui migrent dans le bulbe olfactif. Chez les primates âgés dont l’homme, la taille de l’hippocampe peut être diminuée et le nombre de jeunes neurones est dans ce cas réduit [26]. Plusieurs facteurs semblent concourir à cette baisse. L’augmentation du taux de corticostéroïdes avec l’âge pourrait y contribuer. En effet, il est connu que, lors d’un stress, le niveau élevé de corticostéroïdes influence négativement la neurogenèse [25]. Par ailleurs, ont été aussi incriminées : une modification de la structure de la niche affectant la vascularisation, l’entrée en sénescence des cellules souches, ou encore l’augmentation du taux de certaines cytokines comme le TGFβ1 (transforming growth factor β) [25]. Cependant, la neurogenèse peut être réactivée chez les animaux âgés par l’exercice physique [25], comme on l’observe chez les jeunes animaux. Chez l’homme également, l’exercice apparaît bénéfique pour s’opposer à la réduction de l’hippocampe liée à l’âge et au déficit de mémorisation.

En dehors des niches, il existe des cellules dont le potentiel de prolifération et de différenciation est plus restreint que celui de cellules souches proprement dites, et que l’on désigne communément sous le terme de cellules progénitrices, exprimant NG2 (un protéoglycane à héparane sulfate) ou A2B5 (un ganglioside) (Figure 2). Ces cellules prolifèrent abondamment et jouent notamment le rôle de précurseurs d’oligodendrocytes, ces dernières assurant la myélinisation. Le vieillissement du cerveau humain s’accompagne d’une perte importante du nombre de fibres nerveuses myélinisées [27]. Les raisons de cette altération sont mal comprises : elle pourrait être due à une diminution du nombre de ces cellules progénitrices myélinisantes ou à l’altération de leurs propriétés.

En conclusion, parmi les multiples aspects du vieillissement du cerveau, l’atteinte des cellules souches au cours de ce processus constitue un élément relativement nouveau et dont l’étude est en pleine expansion. Le modèle rongeur, en raison de ses avantages, constitue un modèle intéressant pour explorer les relations cellules souches-vieillissement. Cependant, l’extrapolation au cerveau humain est hasardeuse, car ce dernier n’est pas seulement plus gros que celui des rongeurs, mais il est aussi bien plus complexe dans sa structure cellulaire et son organisation. Ainsi qu’on commence à l’observer chez les primates, il est probable qu’il existe d’autres niches de cellules souches dans le cerveau humain, comme par exemple l’amygdale [28]. D’où l’importance de développer des études chez l’humain, en dépit de toutes les difficultés que cela comporte, afin de préserver et utiliser pleinement notre capital « cellules souches neurales » et lutter ainsi contre le vieillissement.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.