Les ions magnésium (Mg²⁺) sont les cations les plus abondants dans les cellules de mammifères et constituent un cofacteur essentiel pour l’ATP, les acides nucléiques, et de nombreuses enzymes chez les animaux et les plantes [ 1, 2]. Toutefois, contrairement aux ions calcium (Ca²⁺) pour lesquels les concentrations intracellulaires d’ions libres ([Ca²⁺]_Int environ 0,1 mM) et les concentrations extracellulaires ([Ca²⁺]_ex environ 1 mM) permettent des mouvements et flux ioniques, aucune étude n’a démontré clairement le rôle des ions Mg²⁺ en tant que messagers secondaires dans la signalisation intracellulaire. Les ions magnésium intracellulaires ([Mg²⁺]_Int environ 20 mM) sont surtout complexés avec l’ATP, l’ADN, des enzymes ou d’autres molécules, et seulement 1 à 5 % de ces ions magnésium cellulaires (0,2-1 mM) sont sous une forme libre dans le cytosol. Fait intéressant, dans diverses études, l’utilisation de sondes sensibles aux flux d’ions magnésium a permis de démontrer des changements dans la concentration intracellulaire de ces ions dans certaines cellules du système immunitaire comme les lymphocytes (après stimulation par des lectines) [ 3– 5].

Le système immunitaire représente la principale défense contre les infections virales, bactériennes ou les cancers, et tout défaut du système immunitaire entraîne une sensibilité à ces agressions pouvant avoir de graves conséquences. Le décryptage moléculaire de multiples déficits immunitaires primaires révèle souvent de nouveaux acteurs intervenant dans l’activation lymphocytaire. Ainsi, en étudiant trois patients immunodéficients, l’équipe de M. Lenardo (National institutes of health [NIH], Bethesda, États-Unis) a identifié récemment le Magnesium tranporter protein 1 (MAGT1) comme un nouveau maillon de la voie d’activation des lymphocytes T [ 6].

L’activation des lymphocytes T est déclenchée par l’interaction entre le récepteur des lymphocytes T (TCR) et une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) chargée d’un peptide antigénique, exprimée à la surface d’une cellule présentatrice d’antigènes (APC). Cet engagement du TCR entraîne l’activation des enzymes kinases Lck, ZAP-70 (zeta-chain-associated protein kinase of 70 kDa) et Itk (IL-2 inducible T-cell kinase) qui phosphorylent la protéine PLC³1 (phospholipase C³) ainsi que d’autres protéines. La phosphorylation de la PLC³ entraîne l’augmentation de la concentration intracellulaire en ions calcium ([Ca²⁺]_Int) et l’activation de plusieurs facteurs de transcription : NFAT (nuclear factor of activated T-cells), NF-κB (nuclear factor kappa B), etc. Des mutations de ces molécules clés de l’activation de la voie du TCR (Lck, ZAP-70, Itk, LAT [linker of activation of T cell], PLC³1) ont été identifiées chez plusieurs patients immunodéficients [ 7].

Le groupe de M. Lenardo a étudié trois patients issus de deux familles différentes. Le déficit immunitaire de ces patients était classé comme lymphopénie CD4 idiopathique (ICL)¹ et caractérisé par des taux bas de lymphocytes T CD4⁺, alors que les autres populations de lymphocytes étaient présentes en nombre normal ou élevé et que les taux d’immunoglobulines et les réponses vaccinales n’étaient anormales que de façon intermittente. Le rapport des lymphocytes CD4⁺/CD8⁺ était inversé et une réduction des cellules CD31⁺ au sein de la population des lymphocytes T CD4⁺ naïfs suggérait une diminution de la production thymique. L’activation des lymphocytes T en réponse au signal du TCR ou à un anti-CD3 agoniste était très anormale et le défaut a été localisé précisément à une étape précoce de la cascade d’activation. La réponse immunitaire humorale était normale. Cliniquement, ces patients étaient atteints d’infections récurrentes mal contrôlées, mais essentiellement virales, en particulier par le virus d’Epstein-Barr.

Orientés par l’atteinte de deux garçons dans une des deux familles et un biais d’inactivation du chromosome X chez la mère, les auteurs ont suspecté une atteinte liée à l’X. Celle-ci a été confirmée par séquençage haut débit et capture d’exon, qui ont mis en évidence une délétion de 10 paires de bases dans le gène MAGT1 des deux frères ; elle était absente chez la mère, mais présente chez la grand-mère et l’arrière grand-mère des 2 patients. Cette délétion supprime un site donneur d’épissage situé à la jonction exon-intron de l’exon 7. Les transcrits sont effondrés et la protéine indétectable. Chez le troisième patient, il s’agissait d’une mutation non-sens de l’exon 3 de MAGT1.

Le gène MAGT1 code pour un transporteur membranaire du magnésium, MAGT1, dont les fonctions physiologiques ne sont pas encore totalement élucidées. Alors que la stimulation du TCR induit une entrée massive des ions Mg²⁺ dans les cellules T normales [3–5], cet influx est indétectable dans les lymphocytes T des patients. Une analyse précise a montré que ce défaut était très spécifique : il n’affectait pas les processus métaboliques cellulaires dont le Mg²⁺ est un cofacteur, mais intervenait uniquement sur les événements d’activation en aval de la phosphorylation de la protéine PLC³1 qui est diminuée dans les lymphocytes T des patients. Les fonctions des lymphocytes B, qui expriment le gène MAGT1, n’étaient pas touchées chez ces patients par l’absence de fonction du transporteur MAGT1 (mais c’est la PLC³2 qui est impliquée dans l’activation du récepteur des lymphocytes B [BCR]). Des expériences complémentaires in vitro de délétion transitoire du gène MAGT1 dans des lymphocytes normaux, par ARN interférence, et de restauration de l’expression du gène MAGT1 normal via des vecteurs lentiviraux dans les lymphocytes T de ces patients, ont confirmé le rôle du transporteur MAGT1 dans ces défauts d’activation lymphocytaire. Curieusement, cette perte de flux ionique d’ions Mg²⁺ était associée à une baisse de l’influx de Ca²⁺ qui, lui, est tout à fait connu lors de l’activation des lymphocytes T. Cette baisse concomitante de l’influx calcique n’est pas complètement expliquée.

Figure 1. Localisation de l’action de l’inf lux de Mg2+ relayée par le transporteur MAGT1 dans l’activation lymphocytaire T (adapté de [10]).

Figure 1. Localisation de l’action de l’inf lux de Mg2+ relayée par le transporteur MAGT1 dans l’activation lymphocytaire T (adapté de [10]).

Des études antérieures avaient déjà démontré le rôle important des ions Mg²⁺ dans l’activation des lymphocytes T [ 8, 9]. Des influx de magnésium ont aussi été observés dans deux lignées de cellules épithéliales en réponse à l’EGF (epidermal growth factor) qui agit également via la PLC³1. Dans ce modèle aussi, des flux de calcium accompagnent l’influx de Mg²⁺, comme lors de l’activation des lymphocytes T via le TCR. Cette corrélation entre les deux influx ioniques n’existe pas lorsque d’autres PLC sont impliquées, PLC³2 ou PLCβ.

Le travail de ce groupe révèle l’importance physiologique du transporteur MAGT1, qui relaie un influx transitoire de Mg²⁺ déclenché par l’activation d’un récepteur. Cet influx joue un rôle de second messager dans les lymphocytes T activés (via l’activation de la PLC³1 et l’influx de Ca²⁺) mais aussi dans les cellules épithéliales en réponse à l’EGF. Comme souvent en immunologie, c’est l’exploration d’un déficit immunitaire qui a permis cette découverte. Il faut toutefois démontrer que la diminution de la réponse des lymphocytes T associée à une diminution de la fonction de MAGT1 est uniquement due à la baisse des flux de magnésium. Il se pourrait que le transporteur MAGT1 possède d’autres fonctions importantes, mais non encore identifiées, dans l’activation des lymphocytes T.

Enfin, il est curieux que les fonctions des lymphocytes B, qui expriment le gène MAGT1, ne semblent pas touchées chez ces patients par l’absence de fonction du transporteur MAGT1. Il serait intéressant de compléter l’analyse de l’expression de MAGT1 dans les autres cellules du système immunitaire et de déterminer les éventuels défauts de fonction de ces dernières. Enfin, on ne peut exclure que d’autres défauts des lymphocytes T puissent être dus à l’absence de fonction de MAGT1.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.