Photo ci-dessus : lymphocytes Th2 exprimant des canaux Cav1.2 (encadré) pouvant causer un asthme expérimental marqué par des infiltrats pulmonaires d’éosinophiles (flèches) (© Lucette Pelletier).
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Med Sci (Paris). 2012 August; 28(8-9): 773–779. Published online 2012 August 22. doi: 10.1051/medsci/2012288020.1Inserm U1043, centre de physiopathologie de Toulouse Purpan, place du Docteur Baylac, BP 3028, 31024Toulouse Cedex 3 ; CNRS U5282, université de Toulouse Paul Sabatier, Toulouse31300, France 2GDR 2688, calcium et régulation des gènes dans les conditions normales et pathologiques,
France Corresponding author. | ||||||
Photo ci-dessus : lymphocytes Th2 exprimant des canaux Cav1.2 (encadré) pouvant causer un asthme expérimental marqué par des infiltrats pulmonaires d’éosinophiles (flèches) (© Lucette Pelletier).
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Les lymphocytes T (LT) orchestrent la réponse immunitaire. Ils comprennent les LT helper (Th), qui expriment la molécule de surface CD4, et les LT cytotoxiques, qui expriment la molécule de surface CD8. Après leur rencontre avec la cellule présentatrice d’antigène chargée avec le peptide adéquat, les Th naïfs se différencient en cellules effectrices Th1, Th2 ou Th17 qui produisent des cytokines bien définies et exercent des fonctions différentes. Les Th1 produisent de l’interféron-γ et contribuent à l’élimination des virus tandis que les Th2 synthétisent de l’interleukine (IL)-4, de l’IL-5 et de l’IL-13 et contribuent à l’éradication des parasites. Les Th17 produisent de l’IL-17 et participent à la clairance des pathogènes. Les Th régulateurs (Teg), quant à eux, limitent la réponse immunitaire. Non seulement ces LT expriment des récepteurs pour des cytokines différentes qui induisent des voies de signalisation en aval qui sont donc différentes, mais aussi la signalisation en aval du récepteur T pour l’antigène (TCR) n’est pas identique dans les différents types de LT effecteurs. | ||||||
Le Ca2+ est un second messager qui contrôle la plupart des processus biologiques. La concentration de Ca2+ dans le cytosol ([Ca]i) est étroitement régulée dans les LT, que ce soit en condition basale (environ 50 nM) ou après activation du TCR (jusqu’à 1 µM). Le réticulum endoplasmique (RE) contient la majorité des stocks de Ca2+ intracellulaire et la concentration calcique y est d’environ 400 µM [ 1], tandis que les mitochondries tamponnent le Ca2+ cytosolique1. L’augmentation de la [Ca]i peut être induite par la libération des stocks de Ca2+ du RE et/ou une entrée de Ca2+ extracellulaire via des canaux calciques. Certains canaux calciques exprimés à la membrane plasmique sont activés par la déplétion des stocks intracellulaires de Ca2+, tels que les canaux ORAI [ 31]. D’autres sont activés en réponse à la dépolarisation de la membrane (canaux Cav). L’activation du TCR induit le recrutement et l’activation de tyrosine kinases (TK) permettant la formation d’une plateforme de signalisation et l’activation de voies de signalisation en aval [ 2, 3] (Figure 1). Parmi elles, la phospholipase Cγ (PLCγ) est activée, générant de l’inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG). L’IP3 se fixe à ses récepteurs (RIP3) induisant la libération des stocks de Ca2+ du RE dans le cytosol. La diminution de concentration de Ca2+ dans le RE induit un changement conformationnel de STIM1 (stromal interaction molecule) - un senseur du Ca2+ du RE -, son oligomérisation et sa migration au voisinage de la membrane plasmique. STIM1 va alors activer les canaux ORAI1 [31]. L’augmention de la [Ca]i peut activer les calmoduline kinases et la calcineurine, une phosphatase dépendante du Ca2+ qui déphosphoryle les facteurs de transcription NFAT (nuclear factor of activated T cells) permettant leur translocation nucléaire. Ces facteurs de transcription se fixent alors à leurs sites de liaison sur l’ADN au niveau des promoteurs des gènes cibles. Le plus souvent, NFAT agit en coopération avec d’autres facteurs de transcription pour déclencher la transcription de gènes définis selon la sous-population de LT. Il est maintenant classiquement admis que l’activation de NFAT dépend d’une entrée de Ca2+ via les canaux ORAI dans les LT.
Toutefois, ce schéma de la régulation de la [Ca]i ne tient compte ni de l’existence d’autres canaux calciques, ni des différences de régulation de la [Ca]i dans les populations de LT. Ainsi, la [Ca]i est plus basse au repos dans les Th1 que dans les Th2 mais après activation, l’augmentation de [Ca]i est plus faible dans les Th2 que dans les Th1 [ 4]. Dans le même sens, Fanger et al. [ 5] ont montré que la clairance du Ca2+ cytosolique est diminuée dans les Th2 par comparaison avec des Th1. Weber et al. [ 6] montrent que le pic initial de réponse calcique à la suite de l’engagement du TCR est le même dans les Th1, Th2 et les Th17, mais la décroissance est plus rapide dans les Th2 que dans les Th1 avec des valeurs intermédiaires dans les Th17 (Figure 2). Il serait intéressant d’explorer de façon plus systématique la réponse calcique dans les Th1, Th2 et Th17, en fonction de la façon dont ils ont été obtenus. En effet, les conséquences de ces différences de signaux calciques dans les populations de Th en termes de singularité de réponses biologiques ne sont pas non plus connues. Toutefois, ces données montrent que la régulation de la [Ca]i dépend du type de LT, ce qui pourrait s’expliquer par des différences dans les voies de signalisation associées au TCR, et/ou à un équipement différentiel en canaux, pompes calciques ou autres canaux ioniques (cationiques non spécifiques, potassiques).
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Récepteurs IP3, Ca2+
blips et Ca2+
puffs
Les RIP3 sont exprimés dans la plupart des cellules animales et sont un lien essentiel entre de nombreux récepteurs à la membrane plasmique qui stimulent la PLC et la libération de stocks intracellulaires de Ca2+ [
7–
9]. Chez les mammifères, les trois types de RIP3 sont structurellement proches et s’assemblent en homo ou hétérotétramères pour former des canaux calciques intracellulaires. Le rôle majeur du RIP3 est lié à sa localisation dans la membrane du RE, où il permet le passage de Ca2+ du RE dans le cytosol. Les RIP3 ont une sélectivité plutôt faible pour le Ca2+ par rapport à d’autres cations. Ce manque de sélectivité pourrait faciliter une libération rapide de Ca2+ du RE dans le cytosol en échange du passage de K+ dans la direction opposée, ce qui maintiendrait le flux électrogénique de Ca2+ [
10]. Chaque RIP3 pourrait permettre le passage de 4 500 à 15 000 ions Ca2+ pendant son temps d’ouverture d’environ 10 ms [
11]. Tous les RIP3 sont régulés à la fois par l’IP3 et le Ca2+. Ceci permet d’enclencher et propager des signaux calciques intracellulaires. Les libérations élémentaires de Ca2+ provoquées par l’IP3 dans les cellules sont le fait d’un très petit nombre de RIP3 actifs et de leurs interactions, qui dépendent du Ca2+. Le Ca2+ qui diffuse d’un RIP3 actif favorise l’ouverture des récepteurs voisins. Ce phénomène est appelé CICR (calcium-induced calcium release) et permet au signal calcique dû à l’ouverture d’un seul RIP3 (Ca2+
blip, que l’on pourrait traduire par un spot de calcium) de croître en provoquant l’ouverture cordonnée de plusieurs RIP3 au sein d’un cluster. Cette majoration localisée de la libération de calcium, qui s’amplifie au fur et à mesure de l’augmentation de la concentration d’IP3, génère des « bouffées de calcium » (Ca2+
puffs), et peut même atteindre un seuil suffisant pour envahir la cellule entière [
8,
12]. Il est à noter que l’augmentation de la libération de Ca2+ générant les puffs n’est pas due à une augmentation directe de la quantité de calcium libérée par les RIP3, mais à l’augmentation de la fréquence d’ouverture de ces canaux [7].Signaux non calciques contrôlant les RIP3 À côté du Ca2+ et de l’IP3, d’autres signaux intracellulaires peuvent réguler l’activité des RIP3 comme la fixation de nucléotides (ATP) et la phosphorylation par des kinases [
13]. De façon intéressante, des kinases susceptibles de moduler l’activité des RIP3, comme la src kinase Fyn, sont activées par la stimulation du TCR et se localisent dans des complexes macromoléculaires contenant le RIP3 de type 1 (RIP3-1) qu’elles phosphorylent. L’aggrégation du RIP3-1 au site d’activation du TCR est due à un mouvement propre du canal vers la plateforme de signalisation associée au TCR [13]. La phosphorylation du RIP3-1 par Fyn augmente son affinité pour l’IP3 d’un facteur 5 et l’ouverture des canaux, même à des concentrations de Ca2+ normalement inhibitrices. Ainsi, les récepteurs RIP3-1 continueraient à relâcher du Ca2+ même quand la production d’IP3 décline, permettant une entrée continue de Ca2+
via les canaux ORAI et l’activation de NFAT [13]. | ||||||
STIM1 est une protéine liant le calcium qui couple la déplétion des stocks calciques du RE à un influx de Ca2+ à partir du milieu extracellulaire via les canaux ORAI [ 14– 16]. Ces canaux ont une sélectivité élevée pour le Ca2+ mais une conductance unitaire faible (passage d’environ 104 ions Ca2+ par canal et par seconde à un potentiel de membrane de ~ 100 mV) [ 17]. La déplétion des stocks de Ca2+ du RE libère le Ca2+ de STIM. Il s’ensuit l’oligomérisation de STIM1 et sa migration vers des zones proches de la membrane plasmique où il interagit avec ORAI, permettant l’ouverture du canal (Figure 1). STIM et ORAI sont surtout localisés à proximité de la synapse immunologique, une zone de contact entre le LT et la cellule présentatrice de l’antigène qui est enrichie en molécules de signalisation [ 18]. L’importance d’ORAI est confirmée par l’observation d’une immunodéficience sévère chez l’homme lorsqu’existent des mutations spontanées dans le gène codant pour ORAI1 [ 15, 31]. Les souris invalidées pour les gènes codant ORAI ou STIM donnent des résultats déconcertants [17]. Ainsi, les souris invalidées à la fois pour STIM1 et STIM2 présentent une maladie auto-immune et inflammatoire sévère suggérant que l’absence de ces molécules a un impact profond sur les LT régulateurs qui contrôlent la réponse immunitaire, et moindre sur les autres populations de LT. | ||||||
Structure et régulation des canaux Cav1 Les canaux Cav1 sont caractéristiques des cellules excitables – neurones, cellules cardiaques - où ils sont activés par de fortes dépolarisations de la membrane [
19]. Ils sont formés par une sous-unité α1 qui constitue le pore calcique et donne au canal ses caractéristiques biophysiques. La séquence en acides aminés est organisée en quatre domaines répétés (de I à IV), chacun contenant six segments transmembranaires (de S1 à S6) et une boucle extracellulaire entre les segments transmembranaires S5 et S6 de chaque domaine. Les segments S4 de chaque domaine servent de senseurs du voltage, et induisent un changement de conformation en cas de dépolarisation, ce qui ouvre le pore. Le segment S6 comporte les sites de fixation aux molécules antagonistes des canaux Cav1 comme les dihydropyridines (DHP) couramment utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle. La sous-unité α1 transmembranaire est associée avec les sous-unités α2δ, β et possiblement γ. Quatre gènes codent pour les sous-unités a1 des canaux (de Cav1.1 à Cav1.4) dont l’expression est relativement spécifique de tissus. La diversité des canaux calciques est encore augmentée par le fait que quatre gènes codent pour les sous-unités β [19] qui modulent les propriétés du canal. Les canaux Cav1 se répartiraient entre plusieurs états qualifiés de mode 0 (inactivables même après de fortes dépolarisations de la membrane dans des gammes physiologiques), mode 1 (probabilité faible d’ouverture et temps d’ouverture bref après dépolarisation de la membrane) et mode 2 (probabilité d’ouverture plus élevée et temps d’ouverture plus long). Par exemple, la protéine kinase A activée par la stimulation β-adrénergique augmenterait le courant calcique passant par les canaux Cav1.2 en modifiant la répartition des canaux en faveur des modes 1 et 2 [19].Arguments en faveur d’un rôle des canaux Cav1 dans la fonction des lymphocytes T et questions en suspens Plusieurs groupes ont montré que des inhibiteurs pharmacologiques comme les DHP, considérés comme spécifiques des canaux Cav1, diminuaient les fonctions biologiques de LT naïfs Th ou cytotoxiques (définis par l’expression du marqueur de surface CD8+) in vitro [
20–
22]. Mais les drogues comme les DHP utilisées à des doses relativement élevées (> 1 µM) pourraient agir sur des canaux potassiques, ce qui expliquerait cet effet [
23]. Des transcrits des sous-unités α1 des canaux Cav1 sont détectés dans les LT CD4+ et CD8+ humains et de souris. Parfois, certains auteurs ont rapporté des formes tronquées expliquant, de ce fait, l’absence de sensibilité au potentiel des canaux dans les LT [
21, 22]. Cependant, ces auteurs n’ont pas démontré le rôle fonctionnel de ces canaux tronqués, et la relation structure fonction reste à déterminer [21, 22]. Ces dernières années, l’étude de la réponse immunitaire de souris mutées spontanément dans le gène codant pour la sous-unité β4 [
24], de souris β3 knockout [
25] et, plus récemment, de souris invalidées pour la sous-unité α1 de Cav1.4 [
26] plaident pour un rôle des canaux Cav1 dans les LT CD4+ et CD8+, même si leur mode de fonctionnement n’est pas compris. Le travail le plus abouti, celui de Flavell et al. [25], montre que la perte d’expression de la sous-unité b3 cause la perte d’expression de Cav1.4, prédominant dans les LT CD8+ qui n’ont jamais été activés. Ceci est associé à un défaut de survie des cellules (Figure 3) probablement en raison d’une trop forte expression de la molécule proapoptotique Fas. L’augmentation de [Ca]i qui suit l’activation du TCR est réduite dans les LT CD8+ β3-/-
. Le fait que la réponse calcique en réponse à l’ionomycine soit inchangée dans les LT β 3-/-
suggère que les canaux Cav1 ne sont pas impliqués dans l’entrée capacitative de calcium (associée à la déplétion des stocks intracytoplasmiques de Ca2+). La translocation nucléaire de NFAT est diminuée et surtout l’expression de la protéine NFATc1 est très réduite dans les LT CD8+ naïfs qui n’expriment pas la sous-unité b3. Les auteurs démontrent que Cav1.4 est associé à la sous-unité b3 avec des partenaires de signalisation comme Lck (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) et Vav dans des complexes préformés avant même l’engagement du TCR. Selon ces auteurs, l’interaction entre le TCR et les molécules du CMH qui présentent des peptides du soi induit une signalisation calcique basale dépendant de Cav1.4 et responsable de la survie (Figure 3). Ce qui se passe lors de l’activation et du passage d’expression de Cav1.4 à Cav1.1, la forme présente dans les LT activés [
27], n’est pas explicité. Omilusik et al. [26] vont dans le même sens que Flavell et al. [25] mais explicitent des différences en ce qui concerne l’interaction entre entrée capacitative et canaux Cav1.4. Omilusik et al. [26] montrent un défaut de survie des LT CD8+ chez des souris invalidées pour Cav1.4. Ces auteurs détectent des courants calciques après dépolarisation de la membrane dans des LT préstimulés par le TCR, attestant la présence de canaux Cav1 à la membrane dans des LT activés. Ces courants sont absents dans les LT de souris Cav1.4-/-
. CaV1.4 semble requis pour l’augmentation de la [Ca]i après stimulation par le TCR ou la vidange des stocks calciques intracellulaires, particulièrement dans les LT CD4+ naïfs et quasiment pas dans les LT CD4+ mémoires. L’ouverture des canaux CaV1.4 dépendrait dans les LT de la signalisation via le TCR et servirait à remplir les stocks intracellulaires de Ca2+ dans les LT naïfs et en cours de différenciation. La réponse calcique est aussi très diminuée dans les LT CD4+ mémoires de souris Cav1.4-/-
stimulés via le TCR, posant le problème de la part respective des canaux Cav1.4 et d’ORAI.
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Notre groupe a montré que les canaux Cav1.2 et Cav1.3 sont sélectivement induits dans les Th2 différenciés (qui sécrètent de l’IL-4), et disparaissent dans les Th1 producteurs d’IFN-β [ 28, 29]. Les ARNm et les protéines de ces canaux sont détectables dans les Th2. La transfection des Th2 avec des oligodéoxynucléotides anti-sens (Cav1AS) spécifiques des canaux Cav1.2 et/ou Cav1.3, entraîne la perte d’expression de ces sous-unités et une forte diminution de l’augmentation de [Ca2+]i et de la production de cytokines par les Th2 suite à l’engagement du TCR (Figure 4), tout en n’ayant aucun effet sur les Th1. Les Th2 transfectés avec les Cav1AS perdent leur capacité à induire un asthme dans des expériences de transfert adoptif [29] (Figure 4). Des Th1 spécifiques de l’ovalbumine, transfectés ou non avec les Cav1AS, induisent la même inflammation pulmonaire quand ils sont transférés chez des souris exposées à l’ovalbumine par voie aérienne [29]. Enfin, l’inhalation de Cav1AS prévient un asthme expérimental, indiquant que ces canaux pourraient représenter une nouvelle cible intéressante dans les maladies allergiques. L’absence de sensibilité au voltage des canaux Cav1 dans les Th2 pourrait s’expliquer par une régulation différente de celle classiquement établie dans les cellules excitables.
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Des travaux récents montrent une régulation coordonnée des canaux Cav1 et ORAI via STIM1 [ 30]. La déplétion des stocks intracellulaires de Ca2+ qui induit la localisation de STIM1 juste sous la membrane plasmique permettrait l’interaction du même domaine de STIM avec ORAI et Cav1.2. En conséquence, l’activation d’ORAI par STIM1 diminuerait l’influx de Ca2+ par les canaux Cav1.2. Ceci aurait des conséquences biologiques puisque l’influx de Ca2+ via les canaux Cav1.2 et ORAI n’active pas les mêmes voies. Il sera important dans le futur de comprendre la dynamique d’ouverture des canaux Cav1 et ORAI dans les cellules excitables et non excitables, y compris dans les LT. Il faudra comprendre pourquoi certains types de LT expriment des canaux Cav1, et l’impact possible sur le programme génétique associé à leurs fonctions particulières. Il est possible que les flux de Ca2+ via les canaux Cav1 induisent une signature calcique particulière, essentielle pour le remodelage de la chromatine au niveau des gènes codant pour les cytokines produites par les Th2 par exemple (un processus régulé par le Ca2+). Il est concevable de pouvoir inhiber un maillon contrôlant sélectivement la signalisation calcique dans une population de LT responsable d’un certain type de pathologie, ce qui permettrait de traiter des désordres immunologiques sans induire d’immunosuppression globale. | ||||||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||||
Ce travail a pu être réalisé grâce au financemement donné par l’association 111 des Arts et par la Société française d’allergologie (SFA). Virginie Robert est financée par une allocation du Ministère (MENRT) et Emily Triffaux par un projet de « Recherche clinique translationnelle » (Inserm-DGOS). | ||||||
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