Oui, bien sûr, notre génome est prédictif puisqu’il porte l’ensemble de notre information génétique et que quasiment toutes les maladies, à des degrés divers, sont influencées par les allèles présents dans notre ADN. La perspective d’une « médecine personnalisée » n’est-elle pas la justification des efforts faits pour caractériser nos gènes et définir les phénotypes associés à leurs différentes versions ? Les nouvelles techniques de séquençage ne vont-elles pas aboutir à une lecture systématique de l’ADN des nouveau-nés, de manière à connaître leurs vulnérabilités génétiques et à mettre en place des mesures de prévention ? Sans oublier qu’il s’agit là du fonds de commerce de Navigenics, 23andMe et de nombreuses autres officines du même genre. Certes, nos connaissances restent aujourd’hui très imparfaites, le passage du génotype au phénotype comporte encore de nombreux mystères, et les études d’association génome entier (GWAS, genome-wide association studies) ne rendent compte que d’une faible partie de l’héritabilité des affections étudiées [ 1, 2]. Mais cela va s’améliorer au fil des années, et l’on découvrira bientôt tout l’intérêt médical et clinique de l’avalanche de séquences qui déferle actuellement.

Pourtant, un très intéressant article paru récemment dans Science Translational Medicine [ 3] remet en cause cette affirmation, à l’aide d’une approche originale indépendante des limites de nos connaissances actuelles. La méthode employée revient, dans les grandes lignes, à étudier la ressemblance entre les destinées médicales de jumeaux homozygotes (donc portant exactement les mêmes jeux d’allèles¹), et à en déduire dans quelle mesure l’état de santé d’une personne est gouverné par sa constitution génétique. Il est alors possible d’évaluer les prédictions que l’on attend d’une connaissance parfaite de son génome. L’avantage de ce procédé est qu’il n’est pas influencé par les imperfections actuelles de la génomique clinique : il donne, en quelque sorte, la limite supérieure de ce que pourrait nous indiquer la séquence du génome d’un individu… si nous avions une connaissance complète de tous les variants de gènes qu’il contient et une compréhension parfaite de leurs corrélats physiologiques. De manière un peu surprenante, le résultat, pour une bonne vingtaine d’affections fréquentes, suggère que cela ne nous apprendrait pas grand-chose de réellement utile.

Les auteurs ignorent, bien entendu, la séquence d’ADN des jumeaux étudiés. Mais ils savent que, au sein de chaque couple, ces séquences sont identiques, et que le risque génétique pour une affection donnée est donc le même pour chaque jumeau. Ils peuvent, du coup, définir une distribution de « génometypes » (pour l’affection en cause) au sein de la population étudiée, chaque génometype correspondant à une valeur du risque génétique. Ils ajustent alors la distribution de ces génometypes (fréquence versus risque génétique) afin qu’elle rende compte au mieux des chiffres de la concordance et de la discordance entre ces vrais jumeaux. Une fois cette distribution obtenue, on peut évaluer l’information qu’apporterait - dans l’idéal - la séquence de l’ADN, et donc examiner dans quelle mesure elle aurait une réelle utilité clinique. Cette méthode se heurte cependant à un sérieux problème, le fait que la distribution des génometypes n’est pas unique : les concordances et discordances observées peuvent résulter d’un faible nombre d’individus très vulnérables, ou au contraire d’une forte proportion de personnes à risque modéré. On doit donc envisager plusieurs cas de figure, qui aboutissent à une gamme de valeurs pour la « prédictibilité » du risque, et non un chiffre unique. De plus, il est délicat d’évaluer quel niveau de risque doit être considéré comme cliniquement significatif (devant entraîner des mesures de prévention ou de prophylaxie). Comme l’indiquent les auteurs, les conséquences pratiques d’un risque indiqué par l’analyse dépendent de l’affection en cause, de sa fréquence et de sa gravité. Pour le cancer du sein, un risque de 90 % pousserait sans doute la patiente à envisager une mastectomie prophylactique ; une valeur de 15 %, en revanche, n’aurait guère d’impact étant donné que le risque dans la population générale est déjà de 12 %². Dans l’article considéré, les auteurs ont pris comme seuil un risque après analyse de 10 % pour les maladies peu fréquentes, et un doublement du risque a priori pour les autres : au-dessus de ces limites, ils considèrent que l’information obtenue a une valeur clinique.

Les études de jumeaux utilisées pour ce travail proviennent naturellement de publications antérieures : il s’agit là de travaux de longue haleine, sur des échantillons difficiles à réunir, et il n’était pas imaginable de s’y lancer de novo. Du coup la liste de maladies analysées (Tableau I) est assez hétéroclite et comporte des entités dont la définition est problématique : « Syndrome de fatigue chronique », « Prolapsus des organes pelviens », « Colopathie fonctionnelle (irritable bowel syndrome) ». La part génétique de beaucoup de ces affections ne paraît pas évidente au vu des valeurs de concordance et de discordance³. De plus les effectifs sont parfois très faibles (23 couples affectés pour le diabète de type 1, 10 pour la maladie d’Alzheimer), ce qui met en doute le caractère significatif des résultats. Notons néanmoins que ces chiffres correspondent à un effectif total de presque 16 000 couples de jumeaux : c’est considérable, et il sera difficile de faire mieux.

Les auteurs ont donc calculé, pour chaque affection incluse dans l’étude, les distributions de « génometypes » compatibles avec les incidences, concordances et discordances observées dans l’échantillon de jumeaux analysé. Ils peuvent alors en déduire différents paramètres : la probabilité pour que le test soit positif chez les malades, qu’il soit positif dans la population générale, et surtout la valeur du risque relatif (par rapport à la population générale) chez les personnes pour lesquelles le test serait négatif. Ils présentent leurs résultats sous forme de gammes de valeurs (minimum/maximum), compte tenu de l’influence de la distribution choisie sur le résultat final. J’ai choisi d’extraire de leurs résultats ceux qui concernent trois affections : cancer du sein, maladie thyroïdienne auto-immune et diabète de type 2. La première affection a une composante génétique connue mais minoritaire, les deux suivantes (et surtout la deuxième) une composante génétique assez forte, comme l’indiquent les rapports entre concordants et discordants, respectivement 0,08, 0,29 et 0,20⁴.

On voit que, sauf pour la maladie thyroïdienne auto-immune (dont les chiffres sont sujets à caution compte tenu du faible effectif), la majorité des malades ne seraient pas identifiés par l’étude de leur ADN, et que, dans la plupart des cas, le risque après test reste supérieur à 50 % du risque a priori, c’est-à-dire qu’il n’est pas diminué de façon réellement significative. En d’autre termes, l’utilité clinique de telles analyses (pourtant simulée ici dans l’hypothèse d’une connaissance parfaite du génome ainsi que des corrélats cliniques de chaque variant) est douteuse pour la plupart des affections considérées. Ce résultat – certes affecté d’une grande marge d’incertitude comme en témoigne l’éventail très large des valeurs rapportées dans le Tableau II – met à mal une perception toujours très ancrée de l’ADN comme destin et porte un coup supplémentaire aux ambitions des entreprises qui prétendent révéler nos prédispositions génétiques. Petit bémol selon les auteurs, si l’on se base sur les « meilleures » valeurs des intervalles indiqués, on devrait pouvoir repérer au moins un risque cliniquement significatif (pour l’une des affections envisagées) chez environ 90 % des personnes testées.

Cet article, dont le libellé (sinon le titre) est assez provocateur, n’a pas manqué de susciter des réactions. Trois commentaires de deux ou trois pages ont paru peu après dans la même revue [ 6– 8], suivis d’une réponse des auteurs [ 9]. Les deux premiers [6, 7] discutent les méthodes statistiques utilisées et proposent des approches différentes qui améliorent nettement les résultats (c’est-à-dire la qualité de la prédiction à partir de l’ADN), et la réponse [9] explique d’une manière qui semble assez convaincante les défauts de ces approches alternatives. Le troisième commentaire [8], nettement plus polémique, critique la présentation médiatique de cette étude et affirme sa foi en l’avenir des méthodes de balayage du génome (GWAS), une fois complétées par la détection des variants rares grâce au séquençage. Or, comme le font très justement remarquer les auteurs [9], le choix de couples de jumeaux pour estimer la « prédictibilité » assure que l’on prend en compte l’ensemble du génome, que les variants soient rares, fréquents ou même de nature encore inconnue. Ce troisième commentaire me semble donc nul et non avenu.

Cela dit, il faut noter que la plupart des affections envisagées ici ont une composante génétique peu marquée. Du coup, l’excellente idée d’utiliser la comparaison des histoires médicales de jumeaux monozygotes pour évaluer la prédictivité de l’ADN tombe un peu à plat. Il aurait fallu disposer de grandes études de jumeaux portant sur des maladies dont la composante génétique est plus nette (hypertension, maladie bipolaire, sclérose en plaques, schizophrénie, maladie d’Alzheimer). J’imagine que les auteurs ont cherché assidûment... et ont utilisé tout ce qu’ils ont pu trouver. On peut aussi noter le faible effectif pour certains groupes, qui rend les conclusions assez aléatoires. Le résultat assez négatif de cette étude sur l’efficacité attendue d’une analyse « parfaite » du génome en tant que facteur prédictif de l’histoire médicale doit donc être modulé en tenant compte de ces limites. Elle n’en reste pas moins fort intéressante, de nature à dissiper quelques illusions et, peut-être, à avoir une influence sur le chiffre d’affaires de certaines entreprises.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.