Les médulloblastomes (MB) sont des tumeurs neuroectodermiques primitives du cervelet, constituées de petites cellules malignes rondes indifférenciées, basophiles. L’âge médian de survenue est d’environ sept ans ; le spectre s’étend de la période anténatale à l’âge adulte. Cette dénomination commune de médulloblastomes désigne en réalité des entités anatomiquement et histologiquement distinctes :

• sur le plan anatomique : formes vermiennes¹ (70 % des MB de l’enfant) ou hémisphériques (2/3 des tumeurs de l’adulte) ;
• sur le plan histologique : les médulloblastomes classiques (CM), qui prédominent en particulier chez l’enfant ; les médulloblastomes desmoplasiques (DMB) qui, bien qu’observés à tout âge, constituent la majorité des MB de l’adulte ;  ces MB à nodularité extensive (ENMB) sont l’apanage des nourrissons de moins de  3 ans ; et les médulloblastomes à larges cellules et/ou cellules anaplasiques (LC/A MB), qui présentent des signes histologiques de malignité et d’indifférenciation particulièrement prononcés.

Les analyses de transcriptomes réalisées ces dernières années dans ces tumeurs ont conduit plusieurs équipes à proposer simultanément des classifications biologiques convergentes, dont l’organisation en quatre types est aujourd’hui consensuelle [ 1] (Tableau I).

Un premier groupe (25 % des MB) est caractérisé par une forte activation de la signalisation sonic hedgehog (SHH) [ 13]. Au cours du développement du cervelet, la voie de signalisation SHH exerce une régulation majeure sur la prolifération des précurseurs des neurones à grains (granule cell precursors [GCP]) (Figure 1) [ 14]. Les mutations constitutionnelles de PTCH1 (patched, récepteur de SHH) (syndrome de Gorlin²) et de SUFU (suppressor of fused homolog) prédisposent au développement des ENMB et DMB, type histologique très majoritaire du groupe SHH avant 5 ans.

Figure 1. La voie de signalisation SHH. A. En l’absence de son ligand SHH, le récepteur transmembranaire PTCH réprime l’accumulation de la protéine SMO dans le cil des progéniteurs neuraux. Les facteurs de transcription GLI1 et GLI2 sont retenus au sommet du cil et dans le cytoplasme, où ils sont dégradés, sous l’effet répresseur de SUFU. B. En présence de son ligand SHH fixé à son récepteur PTCH (1), SMO peut s’accumuler dans le cil (2) et activer la translocation des facteurs GLI jusqu’au noyau, où ils activent leur programme transcriptionnel (3). C. Les mutations pertes de fonction de PTCH et SUFU, les mutations gains de fonction de SMO et les amplifications de GLI activent constitutivement la voie SHH dans les médulloblastomes.

Figure 1. La voie de signalisation SHH. A. En l’absence de son ligand SHH, le récepteur transmembranaire PTCH réprime l’accumulation de la protéine SMO dans le cil des progéniteurs neuraux. Les facteurs de transcription GLI1 et GLI2 sont retenus au sommet du cil et dans le cytoplasme, où ils sont dégradés, sous l’effet répresseur de SUFU. B. En présence de son ligand SHH fixé à son récepteur PTCH (1), SMO peut s’accumuler dans le cil (2) et activer la translocation des facteurs GLI jusqu’au noyau, où ils activent leur programme transcriptionnel (3). C. Les mutations pertes de fonction de PTCH et SUFU, les mutations gains de fonction de SMO et les amplifications de GLI activent constitutivement la voie SHH dans les médulloblastomes.

Pour préciser l’effet oncogénique de l’activation de Shh dans le système nerveux central, Yang et al. [ 2] et Schüller et al. [ 3] ont généré des modèle murins d’inactivation de Ptch dans diverses cellules souches neuronales, d’une part, et de façon restreinte aux GCP, d’autre part. Il est frappant de constater que l’activation de Shh dans ces progéniteurs précoces ou tardifs n’induit que des médulloblastomes, tous semblables. Ce résultat suggère que le potentiel oncogénique de l’activation constitutive de Shh est restreint aux GCP qui représentent, de ce fait, la cellule d’origine commune aux MB de type SHH. Ces modèles rendent bien compte des DMB du nourrisson et des ENMB : les GCP, présents jusqu’à environ deux ans chez l’homme, prolifèrent anormalement à la suite d’une activation constitutive de SHH, molécule dont ils sont physiologiquement très dépendants. Les profils génomiques peu remaniés de ces MB, hormis l’inactivation du second allèle de PTCH ou de SUFU, suggèrent que l’activation constitutive de SHH est un mécanisme puissamment oncogénique en soi, peu d’événements secondaires étant requis.

Les MB SHH pédiatriques s’observent pratiquement toujours avant trois ans, mais certains cas peuvent être observés chez les plus grands enfants. De plus, et paradoxalement, 2/3 des MB de l’adulte présentent une signature SHH, malgré des profils génomiques très différents [1]. Rausch et al. [ 4] ont observé, dans certains MB SHH d’enfants de plus de cinq ans, un très grand nombre d’altérations, témoins d’une grande instabilité génomique répondant aux critères de définition du chromothripsis^3, [4, 5].

On y décrit notamment des amplifications de haut niveau de certains gènes cibles de la voie SHH, tels que MYCN (myelocytomatosis viral related oncogene, neuroblastoma derived), GLI1 (glioma-associated oncogene homolog 1) ou GLI2. Mais la caractéristique majeure de ces tumeurs est la présence d’une mutation germinale de TP53 (syndrome de Li Fraumeni^4,). À partir de ces observations, Rausch et al. [4] émettent l’hypothèse que la présence d’une mutation constitutionnelle de TP53 crée très précocement une instabilité génomique latente dans les GCP. Celle-ci aboutirait à des remaniements aléatoires qui, en ciblant des gènes de la signalisation SHH, confèreraient progressivement un avantage sélectif définitivement oncogénique.

Le second groupe (10 % des MB) est caractérisé par une activation de la voie WNT/β-caténine. Il s’agit constamment de médulloblastomes classiques (CM), essentiellement chez le grand enfant (Tableau I). Le pronostic des tumeurs de ce groupe est excellent (EFS [event-free survival] de 90 % à 5 ans) [1].

L’effecteur central de la voie WNT est la protéine β-caténine, codée par le gène CTNNB1 (catenin [cadherin-associated protein] β1). Son accumulation cytoplasmique est très finement régulée, et cette régulation est gravement altérée par la présence de mutations de l’exon 3 de CTNNB1. Celles-ci entraînent une localisation constitutivement nucléaire de la protéine, qui active ainsi la voie de signalisation indépendamment de la présence du ligand WNT. De telles mutations de CTNNB1 sont trouvées dans près de 10 % des MB, qui constituent l’essentiel des tumeurs de type WNT.

Les spécificités de ce groupe, nettement distinctes de celles du groupe SHH, ont amené Gibson et al. [ 6] à s’interroger sur la cellule d’origine. En introduisant chez la souris une forme constitutivement active de Ctnnb1 dans les GCP (modèle Atoh1-Cre ^+/− ; Ctnnb1 ^+/lox[ex3]), ces auteurs n’observent aucune tumeur, excluant ainsi que les GCP soient les cellules d’origine des MB WNT.

Les profils d’expression de ces derniers ont été comparés à ceux de divers progéniteurs neuronaux, et une parenté entre MB WNT et progéniteurs de la lèvre rhombique inférieure a été constatée. Les auteurs ont alors introduit une forme constitutivement active de Ctnnb1 dans des progéniteurs du tronc cérébral (modèle Blbp-Cre ^+/− ; Ctnnb1 ^+/lox[ex3]). Croisées à des animaux Tp53^-/- , ces souris développent des tumeurs du 4^e ventricule anatomiquement et morphologiquement comparables à des médulloblastomes classiques. Les profils d’expression de ces tumeurs se révèlent comparables à ceux des MB WNT humains, dans lesquels les mutations acquises de TP53 sont fréquentes [ 7]. Les auteurs en concluent que les MB WNT sont issus de la transformation de progéniteurs neuronaux de la lèvre rhombique inférieure, dans lesquels s’opère une synergie entre mutations de CTNNB1 et TP53 qui induit l’oncogenèse. L’expression de la Cre recombinase dans ce modèle n’étant pas restreinte à la lèvre rhombique, cette hypothèse est encore controversée [ 8].

Le 3^e groupe est identifié par une forte expression de l’oncogène MYC et l’activation d’un programme caractéristique des photorécepteurs (Tableau I). On ignore la signification de ce dernier et sa contribution au processus cancéreux. Ces tumeurs, exclusivement pédiatriques, représentent environ 30 % des MB. Elles sont fréquemment métastatiques et de mauvais pronostic [1].

L’expression forte de MYC soulève la question de son rôle initiateur dans les MB de groupe 3. Pei et al. [8] ont surexprimé Myc dans des neurones de la substance blanche exprimant des marqueurs de cellules souches, isolés à partir du cervelet postnatal de souris. In vivo, l’injection de ces cellules dans le cortex cérébelleux de souris SCID (severe combined immunodeficiency) induit une prolifération intense, mais transitoire, sauf en cas d’inactivation additionnelle de Tp53. Pei et al. [8] démontrent alors que les tumeurs obtenues à partir de ces cellules souches partagent de fortes homologies morphologiques avec les LC/A MB et un profil d’expression très comparable à celui des MB de groupe 3. Kawauchi et al. [ 9] ont procédé de façon comparable, en surexprimant Myc non pas dans des cellules souches, mais dans des GCP de cervelet murin postnatal. De même, les tumeurs ne sont obtenues qu’en présence d’une forme inactive de Tp53, reproduisant les MB de groupe 3 comme c’était le cas dans l’étude de Pei et al. [8]. L’hyperexpression de Myc, couplée à un évènement inhibant l’apoptose, permet donc un développement tumoral rapide et agressif, soit à partir de neurones ayant un profil de cellules souches, soit à partir de GCP profondément dédifférenciés et reprogrammés en réponse à la surexpression de MYC. Ces études confèrent à la surexpression de MYC un rôle d’évènement oncogénique majeur pour les MB du groupe 3 : elle induit la tumorigenèse, puis en permet le maintien et la progression. Même si ces différents modèles ne permettent pas d’établir clairement la cellule d’origine du groupe 3, ils n’en constituent pas moins de bons modèles précliniques de ce sous-groupe agressif de MB.

Le 4^e groupe enfin - qui représente 30 % des MB et se voit à tous les âges de la vie - rassemble les MB pour lesquels aucune activation des voies précédemment citées n’est détectée (Tableau I). Ces tumeurs, de tout type histologique, peuvent occasionnellement présenter des amplifications de l’oncogène MYCN, mais l’altération chromosomique la plus fréquente est le gain du chromosome 17q, qui n’est pas spécifique [1]. On ne connaît pas de mutation caractéristique de ce groupe. Les cellules d’origine restent à caractériser.

Si les altérations génétiques initiatrices de MB semblent au moins partiellement connues pour les groupes SHH et WNT, elles sont définies de façon beaucoup moins univoque dans les groupes 3 et 4 qui constituent la majorité des MB. Pour essayer de préciser le statut de ces tumeurs, Northcott et al. [ 10] ont analysé par puces SNP (single nucleotide polymorphism) les anomalies génomiques d’une série de 201 tumeurs [10]. Outre les amplifications connues, cette étude trouve dans 20 % des tumeurs, soit des délétions hémi- ou homozygotes, soit des amplifications de gènes directement impliqués dans la méthylation/acétylation des histones : EHMT1 (euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1), SMYD4 (SET and MYND domain-containing protein 4), JMJD2 (Jumonji domain 2), MYST3 (histone acetyltransferase [monocytic leukemia] 3), et le complexe polycomb. Grâce au séquençage de l’exome de 22 échantillons, Parsons et al. [ 11] ont décrit des mutations des gènes MLL2 (histone-lysine N-methyltransferase 2) et MLL3, gènes codant pour des histone méthyltransférases, dans 15 % des MB [11]. Plus récemment enfin, Wu et al. [ 12] ont cherché à identifier les moteurs de l’initiation oncogénique en utilisant le système de mutagenèse insertionnelle par le transposon Sleeping beauty dans les progéniteurs cérébelleux des souris Ptch ^+/- et Tp53 ^mut. Les auteurs ont démontré que des pertes de fonction d’Ehmt1 et Crebbp (Cre-binding protein) et un gain de fonction de Myst3 conféraient un avantage sélectif, confirmant le rôle clé de la régulation des modifications covalentes des histones dans l’oncogenèse des MB. Ces trois études convergent ainsi pour attribuer un rôle déterminant aux gènes impliqués dans la régulation épigénétique de l’expression du génome, quels que soient le type histologique ou le groupe biologique des MB.

La caractérisation des profils d’expression et le début du séquençage massif ont apporté des informations majeures pour la compréhension des médulloblastomes. Les MB apparaissent désormais comme un ensemble de maladies hétérogènes ayant des origines cellulaires différentes et induites par des altérations génétiques spécifiques (Tableau I). Leur classification en sous-groupes a pour objectif principal de permettre une adaptation du traitement aux caractéristiques intrinsèques et individuelles de chaque tumeur. Des essais thérapeutiques ont débuté avec les inhibiteurs de SMO (smoothened protein) [ 15] ; on peut en espérer une efficacité pour les médulloblastomes du groupe SHH, mais le résultat semble nettement plus aléatoire pour les autres groupes. La modélisation in vitro, mais surtout in vivo, est une étape cruciale pour la découverte et la mise au point des thérapeutiques d’avenir.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.