Nous avons récemment développé une stratégie qui permet de télécommander l’activité de canaux ioniques et de récepteurs natifs avec la lumière. Ces travaux ont permis de mettre en évidence la contribution des canaux potassiques TREK1 (Twik-related K ⁺ channel 1) dans la signalisation GABA_B (acide γ-aminobutyrique) hippocampique.

Les canaux ioniques génèrent les signaux électriques qui permettent au système nerveux de percevoir le monde, d’intégrer l’information, de créer la mémoire et de contrôler le comportement. Une des familles de canaux les plus importantes et diversifiées est la famille des canaux potassique à deux domaines pores (K_2P) [ 15]. Les canaux K_2P ont une fonction clé dans l’établissement du potentiel de membrane cellulaire et dans le contrôle de l’excitabilité neuronale. Ils jouent aussi un rôle central dans la réponse de la cellule à divers signaux intracellulaires et extracellulaires aussi divers que la variation de pH, l’étirement membranaire ou encore la signalisation intracellulaire induite par l’activation des récepteurs couplés aux protéines G. Nous avons développé une variante des canaux K_2P dépendante de la lumière, ainsi qu’une nouvelle méthode qui rend possible de doter les canaux ioniques natifs d’une sensibilité à la lumière.

Les canaux K_2P sont formés de deux sous-unités qui contiennent deux paires de segments transmembranaires (TM) accompagnés chacun d’une boucle P (dans l’ordre TM1, P1, TM2, TM3, P2, TM4) [ 1]. Au repos, l’activité de ces canaux conduit le potentiel de membrane de la cellule à des valeurs proches du potentiel d’équilibre des ions potassium (environ -90 mV). Ainsi, ces canaux réduisent fortement l’excitabilité cellulaire. Chez les mammifères, 15 gènes codant pour des canaux à deux domaines P ont été identifiés. Ces gènes peuvent être divisés en six sous-familles en fonction des homologies de séquence et des propriétés fonctionnelles des protéines pour lesquelles ils codent. Les membres de la sous-famille TREK, TREK1, TREK2 et le plus distant TRAAK, sont fortement exprimés dans le système nerveux central. Ces canaux TREK présentent une faible activité de base, mais peuvent être activés par différents stimulus : physiques comme l’augmentation de la température, le stress mécanique et le gonflement cellulaire; chimiques comme l’acidification intracellulaire, l’alcalinisation du milieu extracellulaire [ 2]; les phospholipides [ 3]; l’acide arachidonique et autres acides gras polyinsaturés, et les agents pharmacologiques tels que le riluzole ou les anesthésiques volatils [ 4].

L’invalidation du gène Trek1 (souris knock-out Trek1 ^-/-) chez les souris entraîne une sensibilité réduite aux anesthésiques volatiles, une réduction de l’effet neuroprotecteur des acides gras polyinsaturés lors d’une ischémie [ 5] et une altération de la sensation douloureuse [ 6]. D’autre part, la perte de la fonction du canal TREK1 rend les souris résistantes à la dépression, ce qui suggère que ce canal peut être une cible dans le traitement de la dépression [ 7]. En accord avec cette hypothèse, la spadine, un peptide dérivé de la sortiline qui inhibe TREK1, a un effet antidépresseur [ 8]. Chez l’homme, une étude a également rapporté un rôle de TREK1 dans la régulation de l’humeur et dans la résistance au traitement antidépresseur. TREK1 est inhibé par des doses thérapeutiques d’inhibiteurs de la recapture de sérotonine (SSRI) comme par exemple la fluoxétine (connue sous le nom de Prozac^®), une drogue antidépressive actuellement très utilisée. Ces propriétés semblent donc indiquer que TREK1 constitue une cible pharmacologique attractive pour le développement de nouvelles molécules antidépressives ce qui motive l’étude plus approfondie de ses fonctions.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.