Malgré de nombreux témoignages et anecdotes concernant les bienfaits d’une vie « sobre » où l’apport énergétique est réduit, l’utilisation de ce paradigme nutritionnel dans un contexte de recherche fondamentale ou appliquée est plus tardive. Ce n’est qu’en 1935 qu’une première étude menée chez le rat par McCay et al. [ 1] met en évidence qu’une restriction calorique de 40 % au moment du sevrage entraîne une augmentation de l’espérance de vie chez les animaux restreints. Les conclusions de cette étude ont agi comme un véritable promoteur puisque de nombreuses études ont alors vu le jour chez d’autres espèces animales. Une restriction calorique correspond à une diminution de la prise alimentaire sans malnutrition, c’est-à-dire sans induction d’excès ou de carence pour un ou plusieurs nutriments composant le régime alimentaire de base [ 2]. Des organismes unicellulaires aux mammifères, la restriction calorique a des effets similaires sur l’augmentation de la longévité associée à un retard d’apparition de pathologies liées à l’âge et à un maintien des fonctions biologiques de l’organisme. De plus, de nombreuses études rapportent les effets bénéfiques d’un tel traitement sur un grand nombre de pathologies chroniques liées à l’âge, telles que le diabète de type 2, l’obésité, les maladies cardiovasculaires, les déficiences du système immunitaire, l’artériosclérose, l’hypertension artérielle et les cancers [ 3]. Les données actuelles invitent à émettre l’hypothèse selon laquelle des espèces différentes répondent de manière similaire à une diminution des disponibilités alimentaires en allongeant leur durée de vie. Ceci suggère que les réponses de l’organisme lors d’une restriction calorique dépendent d’un ou de mécanisme(s) également impliqué(s) dans la « lutte » contre le vieillissement qui est(sont) partagé(s) par des espèces provenant de différents ordres. Plusieurs voies métaboliques ont été proposées pour l’explication de tels effets bénéfiques [ 4]. La restriction calorique pourrait donc améliorer la qualité de vie et augmenter la longévité de l’espèce humaine [ 5]. Bien que quelques données rapportent des effets bénéfiques chez l’homme, les études sur des sujets humains sont plutôt rares au vu de la longévité de notre espèce. Par ailleurs, les modèles fréquemment utilisés, comme les invertébrés et les rongeurs, peuvent présenter des limites liées, d’une part, à leur éloignement phylogénétique par rapport à l’homme et, d’autre part, à l’absence de l’expression naturelle de certaines pathologies liées à l’âge et pouvant être affectées par une restriction calorique. Il est donc primordial de valider des modèles expérimentaux adaptés aux études de la restriction calorique, mais également à l’application de cette intervention à des fins thérapeutiques chez l’homme. Plus récemment, des études sur des primates non humains ont été débutées (→) [ 50]. L’utilisation de ces modèles phylogénétiquement proches de l’homme semble être un bon compromis qui permet d’appréhender les bases sous-jacentes au vieillissement et les voies impliquées lors d’une restriction calorique, outils nécessaires au développement de mimétiques de cette restriction calorique. En effet, pour des raisons sociales, économiques et médicales, une restriction calorique semble difficilement applicable chez les humains, en particulier à long terme. Ainsi, un panel de molécules candidates, répondant aux critères de mimétiques et pouvant stimuler les mêmes voies d’actions cellulaires que la restriction calorique, font actuellement l’objet d’études visant à retrouver les effets bénéfiques provoquées par une restriction calorique chronique et modérée, sans imposer un régime hypocalorique.

(→) Voir la Brève de Julia Marchal et al., page 1074 de ce numéro

Nous connaissons l’exemple des habitants de l’île d’Okinawa au Japon qui ont la plus longue espérance de vie (86 ans pour les femmes et 78 ans pour les hommes), ainsi que le plus grand nombre de centenaires : 34 centenaires pour  100 000 habitants contre 11 pour 100 000 habitants en France [ 22]. La longévité exceptionnelle des centenaires d’Okinawa est attribuable, en partie, à leur mode de vie dont une alimentation pauvre en gras et en calories. Chez l’homme, une restriction calorique modérée (25 %) de trois à six mois s’accompagne d’effets bénéfiques marqués contre l’obésité, la résistance à l’insuline, les mécanismes inflammatoires, le stress oxydatif et les dysfonctionnements cardiovasculaires [23], résultats en accord avec ceux obtenus chez des rongeurs subissant le même traitement [25, 49]. Comme chez les rongeurs, des modifications hormonales sont observées chez l’homme soumis à une restriction calorique : augmentation de l’adiponectine, réduction de la triiodothyronine (hormone thyroïdienne impliquée dans la régulation du métabolisme), baisse des taux de testostérone et d’insuline. La restriction calorique permet aussi de diminuer un certain nombre de facteurs de risque impliqués dans le développement de maladies cardiovasculaires comme le taux de cholestérol, la quantité de protéine C-réactive (qui a un rôle important dans les réponses inflammatoires), la pression sanguine et l’épaisseur de l’intima-média de l’artère carotide [ 24]. Ce régime alimentaire diminue également la température corporelle des individus. Enfin, il induit des adaptations métaboliques et comportementales avec une baisse du niveau d’activité physique chez des volontaires soumis à une restriction calorique pendant 6 mois [25]. Il est intéressant de noter qu’il existe des différences majeures dans les effets de la restriction calorique chez les primates et les rongeurs. Par exemple, une restriction calorique modérée induit une diminution de 30 à 40 % du taux d’IGF-1 (insulin-like growth factor-1) plasmatique chez les rongeurs mais n’a aucun effet chez l’homme [ 26]. Dans l’étude Baltimore longitudinal study of aging (BLSA), une restriction calorique modérée et à long terme (six ans en moyenne) induit une diminution de la température corporelle moyenne de jour et de nuit chez l’homme [27], résultat également démontré chez des rats restreints [ 28] ou chez le macaque rhésus soumis à une restriction calorique de 30 % [ 29]. Bien qu’un grand nombre d’arguments convergent pour souligner les effets bénéfiques d’une restriction calorique sur des paramètres physiologiques, les effets sur le comportement et les capacités cognitives chez l’homme sont encore très mitigés [30]. Par ailleurs des essais cliniques d’application d’une restriction calorique chez des patients en chimiothérapie ont montré des résultats encourageants [ 31]. En effet, la diminution d’un grand nombre d’effets secondaires liés à la thérapie, ainsi qu’une possible augmentation de son efficacité, ont été observées chez une dizaine de patients soumis à des jeûnes répétés pendant leur chimiothérapie.

La restriction calorique s’accompagne d’un grand nombre de modifications physiologiques et comportementales, à l’échelle de la cellule et à l’échelle de l’organisme entier. Même si ses effets bénéfiques sont nombreux, elle peut également altérer certaines fonctions physiologiques, probablement via une diminution des ressources énergétiques. Par exemple, la cicatrisation de plaies cutanées est réduite chez des rats soumis à une restriction calorique de 40 %, cicatrisation qui peut être considérablement améliorée si les rats restreints sont nourris ad libitum 48 h avant de subir la lésion cutanée [ 32]. Des effets négatifs de la restriction calorique chez les rongeurs ont été démontrés : ils concernent la résistance au stress ou aux infections provoquées par des bactéries ou des vers parasites, même s’il est vrai que la restriction calorique permet de ralentir le déclin lié à l’âge de certaines fonctions immunitaires [ 33]. Chez les primates, l’augmentation de la sensibilité aux infections par des pathogènes ou le ralentissement du processus de cicatrisation n’ont pas encore été étudiés. Chez les macaques, la restriction calorique à long terme affecte négativement la minéralisation osseuse [14] et l’axe neuroendocrine de la reproduction [13]. Chez l’homme aussi, des effets délétères ont été rapportés, comme une diminution de la densité osseuse [ 34]. Finalement, malgré les avantages avérés de la restriction calorique, toutes les connaissances sur l’innocuité d’un tel régime, nécessaires pour le développement et l’application d’une restriction calorique à long terme chez l’homme, ne sont pas réunies.

Une approche alternative à la restriction calorique est donc aujourd’hui nécessaire. Le terme et le concept de mimétiques de la restriction calorique ont vu le jour à la fin des années 1990. Depuis l’émergence de ce concept, les recherches de mimétiques de la restriction calorique ne cessent d’augmenter. Une définition a d’ailleurs été proposée : « composé qui mime les effets métaboliques, hormonaux et physiologiques de la restriction calorique, active des voies d’actions similaires, améliore la résistance au stress oxydant, augmente la longévité, retarde l’apparition des pathologies liées à l’âge et maintient les fonctions de l’organisme dans un état jeune, sans réduire l’apport calorique » [ 35]. Plusieurs composés candidats répondent à ces critères et, actuellement, trois d’entre eux attirent beaucoup l’attention des scientifiques : les polyphénols, les inhibiteurs glycolytiques et certains composés cellulaires régulant l’expression génique.

Au cours des 15 dernières années, l’intérêt pour les bienfaits des composés polyphénoliques a beaucoup augmenté depuis que certaines études épidémiologiques ont suggéré qu’il existait une relation entre la consommation d’aliments riches en polyphénols et la prévention de certaines maladies, telles que les cancers, les maladies cardiovasculaires ou certaines maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer [ 36]. Le resvératrol, composé phénolique naturel trouvé notamment dans la peau du raisin, est un des candidats les plus prometteurs quant à sa capacité à mimer les effets bénéfiques de la restriction calorique. Cette molécule de la famille des stilbènes présente plusieurs propriétés bénéfiques telles qu’une action anti-inflammatoire [ 37] et anticancérigène [ 38]. Elle procure également des effets bénéfiques chez des rats soumis à un régime riche en lipides en diminuant la masse corporelle, la pression artérielle et les pathologies cardiovasculaires [ 39]. Le thé possède aussi une grande quantité de polyphénols qui auraient des effets protecteurs contre certains cancers [ 40] et contre le développement de maladies cardiovasculaires [ 41].

Parallèlement, un analogue du sucre est à l’étude, le 2-déoxyglucose, qui agit comme un inhibiteur glycolytique. Cette molécule présente des effets similaires à la restriction calorique concernant la régulation métabolique puisqu’elle réduit les taux d’insuline et la température corporelle des rats traités [35]. Cependant, des études à long terme ont montré une certaine toxicité du 2-déoxyglucose, qui provoque une augmentation des pathologies cardiaques et de la mortalité chez le rat [ 42]. Un autre candidat prometteur en tant que mimétique de la restriction calorique est représenté par les inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères, mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR est une sérine thréonine kinase impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire, ainsi que dans la survie cellulaire. Une perturbation dans la voie de signalisation de mTOR induit des pathologies ainsi que des cancers [ 43]. Par ailleurs, l’utilisation de la rapamycine peut inhiber mTOR et empêcher dans certains cas la prolifération des cellules tumorales [ 44].

Enfin, l’AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase), une protéine kinase activée par l’AMP, est également au centre des recherches concernant les mimétiques des effets bénéfiques de la restriction calorique, car elle est connue pour être un élément majeur de régulation du métabolisme énergétique cellulaire. Une activation pharmacologique de l’AMPK améliore à la fois la sensibilité au glucose, le métabolisme des lipides et la pression artérielle chez des rongeurs insulinorésistants [ 45]. De plus, une stimulation de l’AMPK engendre une diminution de la synthèse de certaines protéines, impliquées dans la régulation de la longévité, notamment par une inhibition de la voie de signalisation mTOR [ 46]. En outre, certaines molécules antidiabétiques, comme la metformine, ont pour cible cette protéine AMPK ainsi que mTOR, ce qui augmente leur intérêt pour les études cliniques évaluant des thérapies contre le syndrome métabolique ou le diabète de type 2 [ 47].

Alors que les effets bénéfiques de la restriction calorique ont été démontrés pour la première fois chez l’animal il y a presqu’un siècle, l’amélioration des techniques et les différents modèles animaux utilisés dans ce domaine ont considérablement alimenté les bases mécanistiques de la restriction calorique. Ainsi, l’utilisation de cette intervention nutritionnelle dans un but thérapeutique, dans le cadre de la prévention des pathologies chroniques liées à l’âge, a rapidement permis, au cours de ces 20 dernières années, de visualiser l’étendue des effets bénéfiques via un nombre relativement faible de voies d’actions cellulaires impliquées dans des processus clés, tels que la régulation du métabolisme énergétique et le stress oxydant cellulaire. Bien que les effets positifs de la restriction calorique ne soient pas unanimement démontrés, les études sur les primates non humains se développent, ainsi que les études cliniques et épidémiologiques conduites chez l’homme. Le développement de molécules mimétiques de la restriction calorique qui pourraient pallier certaines limites de l’utilisation de ce régime, est actuellement en plein essor. Certains candidats, comme le resvératrol, sont de plus en plus étudiés chez les modèles animaux de restriction calorique. Malgré des résultats parfois mitigés, notamment quant à l’allongement de la durée de vie, ces molécules ont probablement devant elles un avenir thérapeutique.

L’ensemble de ces études contribue largement à une meilleure compréhension de la biologie du vieillissement. De plus, l’avancée rapide dans le domaine de la biogérontologie et de la nutrition ouvre des voies sérieuses et prometteuses quant au développement de stratégies thérapeutiques applicables à l’homme.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.