Vignette (Photo © Inserm - Caroline Ciumas).

Il est bien connu que les individus peuvent répondre de manière différente à l’administration d’un même médicament. L’efficacité, la dose optimale et les effets secondaires éventuels diffèrent d’un sujet à l’autre. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces différences : des facteurs environnementaux (comme l’alimentation), des facteurs propres au sujet (comme la comorbidité) et des facteurs propres à la maladie traitée (par exemple le sous-type de la maladie). Les facteurs génétiques jouent également un rôle dans la réponse individuelle aux médicaments, et la pharmacogénétique étudie comment ces facteurs génétiques influent sur les réactions de l’organisme aux prises de médicaments [ 1].

L’idée que des facteurs génétiques peuvent influencer la réponse aux médicaments a déjà été proposée dans les années 1950, suite à l’observation d’un rapport entre l’héritabilité ou l’origine ethnique et des réponses aberrantes à certains médicaments [ 2]. Grâce aux développements récents dans les domaines de la génomique et de la bio-informatique, la pharmacogénétique a progressé de façon exponentielle au cours des dernières années. Des variantes génétiques ont été identifiées et validées dans de nombreux domaines, et plusieurs sont maintenant appliquées de façon routinière dans la pratique clinique^1,. Des exemples classiques incluent le rôle de variantes dans le gène TPMT (thiopurine S-méthyltransférase) dans le métabolisme de l’immunosuppresseur azathioprine, et l’association entre des variantes dans le gène HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) et la réponse au trastuzumab (Herceptine^®)² (→) dans le cancer du sein [ 3].

(→) Voir à ce sujet le numéro thématique de m/s, Anticorps monoclonaux en thérapeutique, n° 12, vol. 25, décembre 2009

L’épilepsie se prête particulièrement bien à l’étude pharmacogénétique : (1) elle représente la plus fréquente des maladies neurologiques chroniques graves, avec une prévalence entre 3 et 16/1000 et une incidence de 50/100 000 par an [ 4] ; (2) il existe une grande variabilité inter-individuelle dans la réponse aux antiépileptiques ; (3) l’efficacité du traitement est quantifiable (fréquence des crises épileptiques) ; et (4) on dispose d’échelles validées pour la classification des crises épileptiques [ 5] et des effets secondaires [ 6]. Cependant, ce n’est que depuis quelques années que des études systématisées en pharmacogénétique de l’épilepsie ont été débutées, et ce n’est que récemment que la première association génétique validée avec des implications cliniques directes a été identifiée [ 7, 8]. D’un point de vue clinique, les phénotypes les plus intéressants à étudier sont l’efficacité des antiépileptiques, l’épilepsie réfractaire, les effets secondaires aux antiépileptiques, et la dose optimale des antiépileptiques. À l’heure actuelle, on dispose d’une vingtaine d’antiépileptiques dans le traitement de l’épilepsie. Néanmoins, 1/3 des patients épileptiques développent une épilepsie réfractaire, avec des crises persistantes malgré l’essai de traitements différents et souvent multiples [ 9]. Parmi les 2/3 des patients répondant aux antiépileptiques, seuls 50 % répondent au premier antiépileptique et environ 15 % au deuxième. Actuellement, il est impossible de prédire de façon précise quels patients répondront à un antiépileptique particulier ou aux antiépileptiques en général. De même, la dose optimale pour une molécule donnée est très variable d’un patient à l’autre, et il est difficile de la prédire sur les seuls critères cliniques. Même si les crises sont bien contrôlées, de nombreux patients souffrent d’effets secondaires qui peuvent être graves et parfois fatals. De façon générale, les effets secondaires liés au traitement par antiépileptiques représentent une indication importante d’hospitalisation. L’identification de facteurs génétiques qui influencent la réponse à ces médicaments permettrait donc de prédire la réponse individuelle à un stade précoce du traitement. Ceci permettrait un meilleur contrôle des crises, une diminution des effets secondaires et, donc, une meilleure qualité de vie pour les patients épileptiques. De plus, une meilleure compréhension de l’architecture génétique de la réponse aux antiépileptiques pourrait mener à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux mécanismes d’action, et donc stimuler le développement d’antiépileptiques innovants et plus efficaces.

La plupart des études pharmacogénétiques récentes sont des études d’association génétique, qui cherchent à identifier des corrélations entre des variantes génétiques et des phénotypes particuliers dans des populations de patients. Jusqu’à récemment, la plupart de ces études ont considéré un ou plusieurs polymorphismes génétiques (SNP, single nucleotide polymorphism) localisés dans un ou plusieurs gènes candidats, sélectionnés parce qu’ils codent pour des protéines connues qui jouent un rôle confirmé ou suspecté dans les phénotypes d’intérêt.

En raison des progrès importants dans les domaines de la génétique et de la bio-informatique, les études de gènes candidats sont actuellement remplacées par les criblages du génome entier (GWAS, genome-wide association studies). Dans ces études, un grand nombre - typiquement entre 300 000 et 10⁶ - de SNP sont génotypés dans de grandes cohortes de malades et de contrôles. Des différences dans la fréquence allélique ou génotypique entre les deux groupes orientent les chercheurs vers des variantes causales. L’avantage principal par rapport aux études de gènes candidats est qu’en principe tous les gènes du génome humain sont analysés ce qui dispenserait, a priori, du recours à une hypothèse biologique. Ces études ont déjà mené à la découverte d’un nombre important de gènes et de variantes - souvent inconnus précédemment - impliqués dans la pathogenèse d’une variété de maladies communes. Ce n’est que très récemment que les premières études GWAS dans le domaine de la pharmacogénétique de l’épilepsie sont apparues. En général, ces études portent sur un groupe de patients présentant des effets secondaires à un traitement particulier, dont l’analyse génomique est comparée à celle d’un groupe de patients qui tolèrent bien le même traitement ; il peut aussi s’agir d’un groupe de patients chez qui un traitement s’avère efficace comparé à un groupe de patients réfractaires au même traitement. Deux études publiées en 2011 rapportent une association entre l’allèle HLA-A*3101 et un large spectre de réactions cutanées, allant de l’éruption maculopapulaire jusqu’au syndrome de Stevens-Johnson, chez les patients traités par carbamazépine [ 28, 29]. La première étude portait sur une population européenne, la deuxième sur une population japonaise. Dans la population européenne, le fait d’être porteur de l’allèle HLA-A*3101 augmente le risque de développer un effet secondaire cutané à la carbamazépine de 5 à 26 %. Des études prospectives de cet allèle n’ont pas encore été rapportées, et l’intérêt clinique d’un éventuel test reste encore indéterminé.

Grâce au développement de la technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS), il est actuellement possible de séquencer l’exome entier (toutes les régions codantes du génome humain), voire l’ensemble d’un génome humain [ 30]. Cette technologie permet en théorie de détecter toute variante génétique du génome entier, y compris les variantes rares (fréquence allélique < 5 %) qui ne sont en général pas identifiées par les GWAS. Cette technologie NGS se prête particulièrement bien à l’étude des « phénotypes extrêmes », par exemple les patients atteints d’épilepsie ultra-réfractaire ou encore les effets secondaires graves rares. Au vu de l’effort et du coût considérables engendrés par ces projets, plusieurs consortium internationaux sont actuellement mis en place, dans le but d’accélérer la découverte de biomarqueurs génétiques de la réponse aux antiépileptiques⁴. Les participants à de tels projets disposent en général déjà d’importantes collections d’ADN de patients épileptiques, de sorte qu’un nombre suffisamment large de patients peut être étudié, même porteurs de phénotypes rares. Ces collaborations devraient permettre également d’harmoniser les phénotypes étudiés et de proposer de nouvelles définitions phénotypiques. Jusqu’à présent, différents groupes de chercheurs ont souvent utilisé des définitions phénotypiques différentes, compliquant ainsi les réplications d’études et les méta-analyses.

La pharmacogénétique de l’épilepsie était jusqu’à présent un domaine relativement méconnu, qui n’a commencé que récemment à révéler ses premiers secrets. Les études d’association génétique initiales permettaient rarement de conclure et restaient contradictoires. Elles ont souvent suscité du scepticisme, surtout dans la communauté scientifique médicale. À l’heure actuelle, il existe deux associations validées en pharmacogénétique de l’épilepsie : l’association d’allèles *2 et *3 du gène CYP2C9 avec le métabolisme de la phénytoïne, et l’association entre l’allèle HLA-B*1502 et les effets secondaires cutanés graves liés au traitement par carbamazépine. Cependant, la première association n’est pas utilisée dans la pratique clinique, et la deuxième est valable uniquement dans les populations de l’Asie du Sud.

Entre temps, les méthodologies bio-informatiques et la technologie génétique ont beaucoup progressé. Tout comme dans le domaine des maladies communes, on constate donc une évolution vers le criblage du génome entier et le séquençage de nouvelle génération. Il est donc probable que d’autres marqueurs pharmacogénétiques en épilepsie soient identifiés dans un futur proche.

Le but ultime de la pharmacogénétique de l’épilepsie est de découvrir des biomarqueurs génétiques qui permettent d’individualiser la prescription, afin d’obtenir la meilleure réponse à un traitement antiépileptique en termes d’efficacité (baisse de la fréquence des crises) et de sécurité (absence d’effets secondaires). Ce traitement personnalisé offrirait une meilleure qualité de vie aux patients atteints d’épilepsie et pourrait diminuer de façon significative les coûts liés au traitement. L’expérience nous montre, cependant, que l’application de la pharmacogénétique à la clinique est souvent difficile et longue. Pour qu’une découverte puisse être appliquée en clinique, il faut que le phénotype soit suffisamment fréquent ou grave, que le test soit facilement accessible, rapide et économique, et que les cliniciens impliqués soient formés pour poser les indications et interpréter les résultats. En raison des mécanismes d’action complexes des antiépileptiques et de l’hétérogénéité de la réponse à leur administration, il est probable qu’un test pharmacogénétique dans l’épilepsie inclurait la recherche de plusieurs variantes dans plusieurs gènes différents.

La découverte de biomarqueurs génétiques permettrait aussi de classer les patients sur la base de leur profil génétique dans les études cliniques avec de nouveaux antiépileptiques, dans le but d’identifier des sous-groupes de patients, par exemple ceux qui répondent particulièrement bien à un traitement ou ceux qui sont particulièrement à risque d’effets secondaires. Ceci contribuerait à accélérer les études cliniques et en assurer la spécificité en fonction d’un génotype.

Enfin, l’identification de variantes et de gènes impliqués dans la réponse aux antiépileptiques peut mener à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents contrôlant la réponse aux antiépileptiques. Ceci pourrait contribuer au développement de nouveaux médicaments, avec de nouveaux mécanismes d’action, une meilleure efficacité et moins d’effets secondaires.

L’objectif de la pharmacogénétique est d’améliorer la qualité de vie des millions de patients atteints d’épilepsie, et en particulier du tiers de patients atteints d’épilepsie réfractaire.

L’auteur déclare participer à des interventions ponctuelles pour l’entreprise UCB (fonds pour la recherche, financement de congrès et formation).