Les données chez l’homme Le concept du thrifty phenotype (phénotype d’épargne), développé par Hales et Barker dans les années 1990 à partir de données épidémiologiques [ 8], suppose qu’en situation de restriction nutritionnelle, les apports en substrats aux organes et aux fonctions essentiels à la survie du fœtus sont privilégiés. La croissance d’organes moins « essentiels » est limitée et doit s’adapter à la pénurie au prix de changements structurels, physiologiques et métaboliques irréversibles. De fait, la sous-nutrition maternelle est responsable de la naissance de nouveau-nés de faibles poids, ce qui est, grossièrement, le reflet d’un retard de croissance plus général (retard de croissance intra-utérin, RCIU). Plus spécifiquement, ces altérations toucheraient les organes capables de recueillir et d’intégrer les signaux hormonaux et métaboliques, tels que le pancréas, le cerveau ou le tractus gastrointestinal [ 9- 12]. Ainsi, la sous-nutrition fœtale en milieu et en fin de gestation est associée à une augmentation du risque de développer un défaut métabolique, tel que l’obésité et le diabète, notamment [9]. Pour certains auteurs, il s’agirait même là de l’un des facteurs étiologiques essentiels du DT2 dans cette population [9, 12], notion renforcée par les études chez les jumeaux ; celles-ci ont montré que le risque de diabète à l’âge adulte n’est pas équivalent pour chacun des jumeaux, et qu’il est influencé par leur mode de vie [ 18].

Il est remarquable que les conséquences métaboliques d’une restriction calorique lors de la vie fœtale chez l’homme soient aggravées si les individus sont ensuite confrontés à un environnement non restrictif, c’est-à-dire à un régime alimentaire normal [8]. Ces études suggèrent que ces individus sont incapables d’adapter leur métabolisme énergétique à des variations de leur environnement. Le risque de développer des maladies chroniques à l’âge adulte est donc d’autant plus influencé par l’environnement postnatal que celui-ci n’est pas en adéquation avec l’environnement prénatal.

Les données chez l’animal On a tenté de reproduire chez le rat la situation créée par le RCIU. Des rattes gravides recevant une ration alimentaire réduite de 50 % donnent naissance à des nouveau-nés présentant des altérations profondes du développement insulaire [ 13]. Le retard de développement des cellules β n’est jamais rattrapé puisque la masse des cellules β reste plus faible que la normale pendant toute la vie adulte [ 14], ce qui aboutit à une franche intolérance au glucose et un déficit insulinique marqué chez l’animal âgé [ 15]. Ainsi, les rattes gravides soumises elles-mêmes à une sous-nutrition sont incapables d’augmenter la masse de leurs cellules β de manière suffisante pour surmonter la résistance à l’insuline « physiologique » de la fin de gestation, et elles présentent un diabète gestationnel [14]. Les glucocorticoïdes produits lors d’une malnutrition pourraient être impliqués dans ce processus [ 16]. La production d’anions superoxydes et le défaut des fonctions mitochondriales qui en découle ont également été mis en cause, ainsi que des modifications épigénétiques [12, 17, 46]. On entend par le terme épigénétique les modifications chimiques de l’ADN, en particulier des séquences régulatrices des gènes, et des histones, protéines qui entourent l’ADN, qui contrôlent le décodage d’un gène en ARN messager, puis la traduction de ce dernier en protéine [17]. Ces modifications incluent la méthylation de l’ADN et des modifications post-traductionnelles des histones par acétylation, méthylation, phosphorylation et ubiquitination [17]. Leurs combinaisons variées définissent un code épigénétique qui contrôle la diversité des réponses à des endroits précis du génome [17]. L’alimentation agit sur cette régulation épigénétique via des signaux hormonaux et des métabolites générés par le catabolisme des macromolécules dérivées de l’alimentation. Par exemple, l’acétyl-CoA, produit de dégradation du pyruvate, est le substrat essentiel de l’acétylation des histones [17]. Au cours du développement in utero existent des phases où la machinerie épigénétique est très active, expliquant que l’embryon et le fœtus puissent être particulièrement sensibles aux signaux de l’environnement, qu’ils soient favorables ou perturbateurs [17].

Au total, un retard de croissance in utero, survenant pendant les périodes charnières du développement fœtal, conduit à des modifications profondes et, à long terme, à des modifications du développement de l’organisme et, par là même, à des altérations de la physiologie et du métabolisme. Le potentiel métabolique est fixé par les gènes, mais l’environnement intra-utérin exerce une contrainte d’adaptation sur le génome dont il module la capacité d’expression. Ainsi, pour un génotype donné, plusieurs phénotypes à la naissance sont possibles en fonction des conditions de l’environnement intra-utérin.

Les données chez l’homme L’influence à long-terme de la détérioration de l’environnement métabolique fœtal consécutive au diabète maternel est un point qui préoccupe depuis longtemps les diabétologues, et l’intérêt s’est encore accru ces dernières années du fait de l’augmentation de la prévalence du diabète gestationnel [ 19].

La contribution de l’altération des conditions de croissance in utero à l’éclosion d’un diabète à l’âge adulte a été proposée depuis une trentaine d’années par Freinkel [ 20] et n’a jamais été remise en cause depuis. Le diabète maternel provoque une augmentation de l’apport de substrats énergétiques au fœtus. Cet afflux de substrats entraîne une hyperinsulinémie fœtale à l’origine des anomalies hormonales et métaboliques du fœtus et du nouveau-né. La fin de la grossesse est une période de développement et de différenciation intenses du pancréas endocrine et du tissu adipeux blanc du fœtus, propice donc à l’altération de l’équilibre glycémique lorsque l’environnement métabolique fœtal est perturbé, et susceptible de contribuer au développement d’une obésité chez l’adulte. De nombreuses données épidémiologiques, que nous ne détaillerons pas ici, accréditent la notion d’un effet délétère de la suralimentation fœtale sur l’équilibre glycémique de l’enfant devenu adulte [ 21]. Des informations très suggestives sont fournies par les études prospectives menées depuis près d’une quarantaine d’années par Pettit et Bennett sur les indiens Pima, groupe ethnique à forte consanguinité, vivant au sud de l’Arizona, chez lequel la prévalence de diabète est la plus élevée au monde. Ces études montrent notamment la relation très forte existant entre le degré d’intolérance au glucose dans la descendance et l’hyperglycémie maternelle pendant la grossesse ; elles révèlent également que la prévalence du diabète chez les enfants devenus adultes est beaucoup plus forte lorsque le diabète maternel était présent pendant la grossesse que lorsqu’il se déclarait au décours de celle-ci [ 22].

Les données chez l’animal L’utilisation de modèles animaux chez lesquels l’hyperglycémie est provoquée expérimentalement, donc sans l’interférence de facteurs génétiques, a permis de conforter la notion d’une altération à long terme de la glucorégulation dans la descendance de rats ou de souris rendus hyperglycémiques pendant la gestation. De très nombreuses études fondées sur la destruction partielle des cellules β maternelles chez le rat traité par des doses modérées de streptozotocine (le diabète induit par ce composé s’apparente au DT2) montrent une détérioration de l’équilibre glycémique accompagnée d’un défaut de sécrétion d’insuline, d’une réduction de la masse des cellules β et d’une résistance marquée aux effets de l’hormone [ 23, 47]. On peut reproduire un tableau équivalent par une simple hyperglycémie gestationnelle modérée provoquée par la perfusion continue de glucose pendant le dernier tiers de la gestation chez la ratte. À l’âge adulte, les rats issus de ces mères hyperglycémiques ont une intolérance au glucose et un effondrement de la sécrétion d’insuline induite par le glucose qui évoluent plus tard vers un diabète. Lorsqu’on accouple les femelles diabétiques issues de mères hyperglycémiques, elles donnent naissance, à leur tour, à des rats qui deviennent diabétiques à l’âge adulte [ 24, 25]. Il existe donc une transmission non génétique des anomalies de l’équilibre glycémique, liée au développement du fœtus dans un environnement métabolique altéré (Figure 1). Cela renforce l’idée d’une contribution de l’hyperglycémie in utero et, plus généralement, de la suralimentation fœtale, à l’apparition d’un diabète à l’âge adulte.

En conclusion, l’altération de l’environnement métabolique fœtal peut constituer un facteur de risque de diabète chez l’adulte. Le développement du pancréas dans un environnement intra-utérin défavorable semble être au centre du processus pathogène. Il est frappant que deux situations apparemment opposées, la sous-nutrition et la suralimentation fœtales, aboutissent chez l’adulte à des troubles de la tolérance au glucose et de la sécrétion d’insuline, dont le point commun réside probablement dans les anomalies initiales du développement des cellules des îlots de Langerhans.

Effet sur la masse fonctionnelle des cellules β L’altération de l’environnement métabolique contribue à la détérioration progressive du métabolisme glucidique et, en particulier, de la masse fonctionnelle des cellules β [ 48] (→).

(→) Voir l’article de A. Mancini et V. Poitou, page 715 de ce numéro

L’excès chronique de glucose et de lipides circulants est pathogène avec des effets peut-être synergiques. L’hyperglycémie chronique, la dyslipidémie et l’excès d’acides gras et de triglycérides circulants, ainsi que des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires, associés à l’insulinorésistance, sont les caractéristiques biologiques du sujet diabétique obèse. L’hyperglycémie chronique est toxique pour de nombreux tissus et organes, cellules β comprises (glucotoxicité) [ 26]. De la même manière, l’exposition chronique de la cellule β à une concentration anormalement élevée d’acides gras conduit à des altérations morphologiques et fonctionnelles (lipotoxicité), surtout si hyperlipidémie et hyperglycémie sont associées. C’est le concept de la gluco-lipotoxicité [26, 48, 49] (→).

(→) Voir l’article de M. Flamment et F. Foufelle, page 756 de ce numéro

Enfin, plusieurs études ont montré que l’obésité abdominale s’accompagne d’un état inflammatoire chronique à bas bruit qui participe à la pathogenèse de la résistance à l’insuline et du DT2 [ 27]. Cet état inflammatoire s’associe à une production anormale de cytokines pro-inflammatoires, produites principalement par les macrophages infiltrant le tissu adipeux et le foie. Un processus inflammatoire pancréatique local, au cours duquel les îlots pancréatiques produisent de l’interleukine-1β (IL-1β) en réponse à l’hyperglycémie chronique et aux acides gras libres, pourrait aussi entraîner un dysfonctionnement, voire l’apoptose des cellules β du pancréas [27, 49].

Influence du fonds génétique Nous avons souligné ci-dessus la forte interaction entre prédisposition génétique et environnement défavorable (inactivité physique, suralimentation) dans l’apparition et la progression du DT2. De manière à tester l’impact des déterminants génétiques sur le métabolisme, plusieurs équipes ont entrepris des études à long terme dans différentes souches de souris. Ces souches, qui ont des fonds génétiques différents mais ne présentent pas d’altération de l’homéostasie glucido-lipidique, ont été soumises à un régime riche en graisses ; ce dernier induit un stress métabolique, qui crée une résistance à l’insuline et une intolérance au glucose [ 28- 31]. La caractérisation des phénotypes physiologique, biochimique et hormonal, entreprise au décours de ce régime, montre une prédisposition accrue de certaines souches de souris (129S6 et C57BL/6) à développer une intolérance au glucose, une insulinorésistance, et une obésité liée à une augmentation du poids corporel, de la masse grasse et des lipides plasmatiques [ 29]. Une des souches utilisées, la souche AKR/J, est très sensible à l’installation d’une résistance à l’insuline par rapport à la souche C57BL/6, malgré une prise de poids plus importante [28]. Cette sensibilité particulière de la souche AKR/J peut s’expliquer par une diminution du nombre de transporteurs de glucose GLUT4 (transporteurs de glucose sensibles à l’insuline) dans le tissu adipeux épididymaire de ces animaux, qui se traduit par une réduction de la capture de glucose [28]. On sait que des modifications de l’expression de GLUT4 déterminent la sensibilité à l’insuline des tissus [ 32]. L’augmentation de l’expression hépatique de SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c), facteur de transcription clé contrôlant l’expression des gènes impliqués dans la lipogenèse, et celle de SCD1 (stéaroyl-CoA désaturase 1), enzyme clé de la synthèse des acides gras, pourrait être également en cause [ 30].

Sur le plan métabolique, le défaut de métabolisme des lipides est un évènement central dans le développement de l’insulinorésistance et il est intimement lié à l’évolution vers la stéatose hépatique et les dyslipidémies. D’autres souches de souris, telles que BALB/c et DBA/2, soumises à ce même régime, ont une relative résistance à développer une intolérance au glucose et une obésité [29, 31]. Chez les souris DBA/2, l’expression hépatique du récepteur à l’insuline et de l’IRS1 (insulin receptor susbtrate 1), protéine cytoplasmique qui permet la transduction du signal insulinique, est plus importante que chez les souris 129S6 et C57BL/6 [ 33]. Ces données pourraient expliquer la meilleure sensibilité à l’insuline de ces souris et leur relative résistance aux conséquences d’un régime riche en graisses. Ces souches murines diffèrent également par leur capacité de sécrétion d’insuline. Ainsi, sous régime gras, les souris 129T2 ont une glycémie à jeun plus élevée et une insulinémie à jeun plus faible que les souris C57BL/6 et DBA/2 [29]. En réponse à une charge de glucose, la souche 129T2 présente une intolérance au glucose et sécrète trois à quatre fois moins d’insuline que les deux autres souches [29]. Par ailleurs, la première phase de sécrétion d’insuline¹ est augmentée chez les souris C57BL/6 et 129T2, mais pas chez la souris DBA/2, lorsqu’elles sont à un régime riche en graisses en comparaison avec un régime standard. Malgré tout, l’amplitude de cette première phase de sécrétion chez la souris 129T2 reste bien inférieure à celle qui est observée dans les deux autres souches. Le rôle physiologique de cette première phase est considérable, en particulier pour inhiber la production hépatique de glucose et sensibiliser les tissus cibles aux effets de l’insuline. Sa disparition est l’une des caractéristiques les plus précoces de l’altération de la fonction pancréatique et du risque de développer un diabète de type 2 [ 34]. Le défaut sécrétoire identifié chez la souris 129T2 serait la conséquence d’une altération intrinsèque de la fonction des cellules β, car ni le contenu pancréatique en insuline ni la taille des îlots de Langerhans ne sont altérés.

En résumé, ces études montrent l’influence des différences de fond génétique sur la régulation de la sécrétion d’insuline et de son action sur ses tissus cibles, et soulignent l’importance de la notion de génomique nutritionnelle sur la susceptibilité au DT2 et sa progression et sur l’obésité. La génomique nutritionnelle étudie l’influence des macro- et micronutriments sur l’expression des gènes qui contrôlent le métabolisme et l’homéostasie énergétique (Figure 2) [ 35]. Ce nouveau concept s’appuie sur des technologies baptisées « omiques », destinées à analyser globalement le génome lui-même, mais aussi les profils d’expression des ARN messagers (transcriptomique), des protéines (protéomique) et des métabolites (métabolomique). Les approches métabolomiques offrent l’avantage d’étendre l’étude génétique à tous les métabolites dont les changements qualitatifs ou quantitatifs sont un reflet direct d’une pathologie telle que le DT2. On a montré, à l’aide de ces approches, que les profils métabolomiques reflètent la diversité des réponses adaptatives métaboliques et hormonales des diverses souches de souris à un régime hypercalorique riche en graisses [31].