Fin 2010, le nombre de personnes vivant avec le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) dans le monde était estimé à environ 34 millions (31,6-35,2 millions), soit une hausse de 17 % par rapport à 2001. Cette hausse reflète, d’une part, le nombre important et continu de nouvelles infections et, d’autre part, une extension de l’accès aux traitements antirétroviraux, qui a contribué à la réduction des décès liés au Sida (syndrome d’immunodéficience acquise). En 2009 et pour la première fois après 30 ans d’études sur le VIH, un essai vaccinal de phase III (RV144) a démontré une efficacité de protection de 31 % contre l’infection [ 1]. Si ce pourcentage reste faible, il s’agit cependant du premier essai vaccinal démontrant une protection contre le VIH.

Il est désormais admis que l’induction d’anticorps neutralisants (AcN, voir Glossaire) spécifiques et la stimulation de l’ensemble des mécanismes dépendant des anticorps sont des prérequis au développement d’un vaccin contre le VIH. Les dernières générations de vaccin à l’étude sont basées sur l’utilisation d’immunogènes multiples en prime-boost (voir Glossaire) capables d’activer et d’amplifier en parallèle les deux bras de la réponse immunitaire spécifique - humorale et cellulaire. Ce type de stratégie a été expérimenté dans l’essai thaïlandais RV144 (immunisation avec la combinaison de vecteurs viraux ALVAC^TM [produit par Sanofi-Pasteur] et de protéine gp120 [voir Glossaire] recombinante AIDSVAX^® B/E [développé par VaxGen]). Pourtant, dans cet essai, ni les anticorps ayant une activité neutralisante, ni la réponse cellulaire, n’ont pu être corrélés avec la protection. Cette dernière a, au contraire, été associée à l’induction d’anticorps non neutralisants inhibiteurs (AcNoNI, voir Glossaire) dirigés contre la boucle V1/V2 de la gp120 [1]. Ces anticorps particuliers ont démontré des activités inhibitrices dépendantes de la reconnaissance d’épitopes sur une cellule infectée d’une part, et d’autre part de la fixation de leur région Fc sur les récepteurs Fc (RFc, voir Glossaire) exprimés par des cellules effectrices [ 2].

Si la découverte d’immunogènes capables d’induire in vivo des anticorps de type neutralisants constituerait une avancée majeure dans le domaine de la recherche vaccinale, les résultats de l’essai RV144 ont démontré que l’induction d’anticorps de types inhibiteurs était non seulement possible, mais également corrélée avec la protection contre l’infection [1, 3, 4]. Ainsi, des activités inhibitrices distinctes de la neutralisation classique joueraient un rôle important dans le contrôle de l’infection. La mesure de ce type d’activité était jusqu’alors largement sous-évaluée dans le contexte de la réponse antivirale en général, et de la réponse anti-VIH en particulier.

Dans cette revue, le point sera fait sur l’état des connaissances concernant le rôle et les mécanismes de neutralisation et d’inhibition liés aux anticorps dans la protection contre le VIH in vitro et in vivo, ainsi que dans l’élaboration de stratégies vaccinales innovantes.

Après une infection par le VIH-1, on distingue trois phases dans l’évolution de la maladie, présentant des caractéristiques virologiques et immunologiques distinctes (Figure 1). La primo-infection se caractérise par un pic de la charge virale plasmatique et des perturbations importantes du nombre et de la composition des cellules mononucléées du sang périphérique. La chute de la virémie plasmatique est consécutive à l’apparition de la réponse cytotoxique (cellules natural killer [NK] et lymphocytes T CD8) et des anticorps (Ac) spécifiques du virus (séroconversion concomitante du début de la phase asymptomatique). Les anticorps produits sont de type immunoglobulines (Ig) G et IgA ; ils reconnaissent l’ensemble des protéines virales. Cependant, si la réponse humorale spécifique est en principe forte et persistante, avec le développement d’une réponse humorale autologue dès la première année après la séroconversion [ 5] (courbe orange, Figure 1 ), seuls 10 à 20 % des patients séropositifs développent des anticorps hétérologues possédant une activité neutralisante vis-à-vis d’un large spectre de souches virales (courbe verte, Figure 1 ). Ces Ac neutralisants sont le résultat de la maturation de la réponse immune du fait de contacts répétés avec de nombreux épitopes de la gp120 après plusieurs années d’infection. L’apparition de ce type d’anticorps n’est pas nécessairement associée à une évolution favorable de la maladie. En effet, une fois l’infection établie, la capacité de contrôle de la réplication du VIH par les anticorps neutralisants est faible, en raison des échappements perpétuels du virus et de l’établissement de réservoirs viraux [ 6, 40].

Figure 1. Évolution de l’infection par le VIH-1. Représentation schématique des trois phases de l’infection par le VIH-1. Les différentes courbes symbolisent l’évolution de différents facteurs viraux, cellulaires et humoraux en fonction du temps suivant l’infection.

Figure 1. Évolution de l’infection par le VIH-1. Représentation schématique des trois phases de l’infection par le VIH-1. Les différentes courbes symbolisent l’évolution de différents facteurs viraux, cellulaires et humoraux en fonction du temps suivant l’infection.

Initialement, cinq anticorps monoclonaux capables de neutraliser un large spectre d’isolats primaires du VIH (souches isolées de patients infectés) ont été identifiés (b12, 447-52D, 2G12, 4E10 et 2F5). Ils reconnaissent des épitopes spécifiques de la gp120 ou de la gp41 (Figure 2). Plus récemment, et grâce à de nouvelles techniques de criblage, d’autres Ac neutralisants dirigés contre la gp120 ont pu être détectés [ 7, 8].

Figure 2. Complexité des anticorps neutralisants. A. Représentation schématique du trimère de glycoprotéines d’enveloppe du VIH-1 ; en couleur les sites de reconnaissance des principaux anticorps neutralisants. B. Caractéristiques fonctionnelles des principaux anticorps neutralisants ; aa : acides aminés ; * : estimation basée sur la comparaison de séquences V(D)J entre l’anticorps neutralisant (muté) et son anticorps « origine » (non muté) (adaptée de [ 32]).

Figure 2. Complexité des anticorps neutralisants. A. Représentation schématique du trimère de glycoprotéines d’enveloppe du VIH-1 ; en couleur les sites de reconnaissance des principaux anticorps neutralisants. B. Caractéristiques fonctionnelles des principaux anticorps neutralisants ; aa : acides aminés ; * : estimation basée sur la comparaison de séquences V(D)J entre l’anticorps neutralisant (muté) et son anticorps « origine » (non muté) (adaptée de [ 32]).

Ces Ac neutralisants ont des caractéristiques très particulières et sont généralement le résultat d’une longue maturation, traduit par un nombre élevé de mutations somatiques (Figure 2). De plus, certains possèdent une longue chaîne lourde HCDR3, capable de reconnaître des épitopes enfouis, peu accessibles mais conservés [ 9]. Cette grande complexité, ainsi que leur conformation tout à fait particulière, rendent leur induction par vaccination extrêmement complexe.

Le rôle des Ac neutralisants a été largement étudié in vivo dans des modèles animaux, principalement dans des modèles de primates non humains (NHP) [ 10, 11]. L’utilisation de primates non humains infectés de manière expérimentale par voie intraveineuse, orale ou par les muqueuses, avec des virus SHIV (voir Encadré 1 ) a permis de démontrer le rôle protecteur de ces anticorps. Le transfert passif d’Ac neutralisants (inoculés par voie intraveineuse) a permis de protéger de l’infection, c’est-à-dire conférer une immunité stérilisante [10, 11]. L’ensemble des résultats obtenus à l’aide des modèles de primates non humains indique que l’induction d’Ac neutralisants par vaccination permettrait de protéger de l’infection par le VIH.

Des anticorps dépourvus d’activité neutralisante, mais exerçant une activité inhibitrice, ont été identifiés [ 12]. L’activité anti-VIH de ces anticorps, dénommés anticorps non neutralisants inhibiteurs (AcNoNI), est strictement dépendante de la liaison entre leur région Fc et un récepteur Fc exprimé à la surface d’une cellule effectrice. Différents mécanismes d’inhibition ont été démontrés in vitro ( Figure 3B–C ).

Figure 3. Différents mécanismes d’inhibition du VIH-1 par les anticorps. A. Neutralisation des particules virales par les anticorps neutralisants. B. Opsonisation des particules virales par les anticorps (neutralisants ou non neutralisants). La liaison de la région Fc de l’anticorps avec le RFc d’une cellule effectrice induit la phagocytose des complexes immuns. C. L’ADCC (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps) correspond à la reconnaissance d’une cellule infectée par un anticorps. La fixation au RFc spécifique sur une cellule effectrice conduit à la lyse de la cellule infectée.

Figure 3. Différents mécanismes d’inhibition du VIH-1 par les anticorps. A. Neutralisation des particules virales par les anticorps neutralisants. B. Opsonisation des particules virales par les anticorps (neutralisants ou non neutralisants). La liaison de la région Fc de l’anticorps avec le RFc d’une cellule effectrice induit la phagocytose des complexes immuns. C. L’ADCC (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps) correspond à la reconnaissance d’une cellule infectée par un anticorps. La fixation au RFc spécifique sur une cellule effectrice conduit à la lyse de la cellule infectée.

La réponse IgA spécifique se développe parallèlement à la réponse IgG chez les patients infectés par le VIH-1. Cependant, les réponses relayées par les IgA spécifiques du virus sont faibles, tant au niveau des muqueuses qu’au niveau systémique [ 24]. De façon intéressante, des observations réalisées chez des sujets séronégatifs partenaires de sujets séropositifs HEPS (highly exposed persistently seronegative) suggèrent que des IgA reconnaissant le VIH sont détectées dans le tractus génital ou le liquide séminal, et cela en l’absence de sérologie IgG anti-VIH positive [ 25, 41]. Par ailleurs, des IgA spécifiques du virus ont été détectées dans les sécrétions salivaires de certains nourrissons dont les mères étaient infectées par le VIH. La présence de ces IgA chez des sujets séronégatifs en contact régulier avec le VIH questionne sur leur rôle potentiel dans la protection.

In vitro, il a été observé que pour un épitope donné (celui reconnu par l’Ac neutralisant b12), l’activité neutralisante d’une IgA était équivalente à celle d’une IgG [ 26]. Cependant, les fonctions cellulaires impliquant la région Fc des IgA sont différentes de celles impliquant la région Fc des IgG. Dès lors, la présence d’IgA au niveau des muqueuses engagerait l’activation locale de mécanismes immunitaires distincts de ceux qu’induisent les IgG, tels que l’agrégation des IgA sécrétoires [ 27] ou des mécanismes de type ADCC, impliquant des cellules effectrices (telles que des polynucléaires neutrophiles) exprimant des RFcα.

Si pour l’instant le nombre d’études analysant les IgA reste limité, les résultats suggèrent qu’elles pourraient porter des fonctions spécifiques qui s’ajouteraient à celles des IgG et, ainsi, participer à la protection contre l’infection par le VIH au niveau des muqueuses [ 28].

Différent travaux réalisés sur des lignées cellulaires ont mis en évidence des anticorps nommés « facilitants ». Ces anticorps, contrairement aux anticorps neutralisants ou inhibiteurs, faciliteraient l’infection par le VIH. Le mécanisme de facilitation serait lié in vitro à une augmentation soit du titre viral (augmentation du nombre de cellules infectées), soit de la production de particules virales infectieuses. Le mécanisme responsable de cette augmentation n’est pas identifié à l’heure actuelle, mais il impliquerait les RFc [ 29].

In vivo, une corrélation entre la présence d’anticorps facilitants et une augmentation de la sévérité de la maladie a été observée pour le virus de la dengue [ 30]. Néanmoins, aucun rôle facilitateur des anticorps n’a pu être mis en évidence in vivo pour d’autres infections virales en général, ni pour le VIH en particulier [4]. Cependant, il est à noter qu’une étude récente a démontré une corrélation entre la présence d’un allèle particulier du RFcγ et une augmentation du risque d’infection dans un sous-groupe de volontaires ayant de faibles pratiques à risques [ 31]. Ces résultats suggèrent un possible effet délétère d’anticorps spécifiques du VIH chez une sous-population de patients ayant un génotype particulier de RFcγ. Des études complémentaires seront nécessaires afin de confirmer cette association, et il s’agira de ne pas sous-estimer ce type d’effets dans le futur développement de vaccins prophylactiques.

Dans le développement d’un vaccin contre le VIH, les espoirs fondés sur l’induction d’anticorps de type neutralisants ont été compromis par la découverte de leurs caractéristiques particulières (longue chaîne lourde HCDR3, nombre important de mutations somatiques) nécessitant une longue maturation et rendant ainsi leur induction très difficile (Figure 2). Cette maturation des lymphocytes B ne pourra vraisemblablement pas être reproduite par une stimulation courte avec un immunogène unique [32]. Ainsi, des stratégies vaccinales fondées sur une succession d’immunogènes capables de mimer, étape par étape, les phénomènes de maturation et d’activation des clones de cellules B sont aujourd’hui proposées. Ce type de vaccination commence tout juste à être expérimenté mais, compte tenu de la complexité des mécanismes impliqués, les chances de succès sont loin d’être acquise.

Au vu des contraintes importantes liées à l’induction d’anticorps neutralisants in vivo, les recherches vaccinales s’orientent vers l’optimisation des caractéristiques des anticorps et l’induction de mécanismes immunitaires additionnels, ainsi que vers des méthodes permettant l’amélioration de la réponse immune. En suivant des concepts développés dans le domaine de la lutte antitumorale, de nombreuses études se sont focalisées sur la modification de la région Fc des anticorps afin d’en accroître l’activité inhibitrice. L’équipe de Burton a généré par mutagenèse dirigée ou par modification de la glycosylation de la région Fc [ 42], un panel d’Ac mutants de l’Ac neutralisant b12 possèdant des affinités variables pour les RFcγ, tout en conservant l’activité neutralisante de la région Fab b12 [ 33, 34]. Ces mutations ont permis d’augmenter l’affinité des anticorps pour les RFcγ et, de ce fait, les fonctions inhibitrices associées (phagocytose, ADCC) in vitro, sans améliorer la protection in vivo dans des expériences d’infections expérimentales chez le macaque. Ce type d’anticorps devrait être induit directement au niveau des sites d’infections (muqueuses anales, vaginales, etc.) afin de limiter la réplication virale dans les nombreuses cellules cibles présentes. C’est pourquoi de nouveaux immunogènes sont actuellement formulés afin d’induire une réponse humorale directement au niveau de ces muqueuses [ 35]. Un essai clinique de phase I a récemment débuté (projet collaboratif européen EuroNeut41) dans le but de tester ces nouveaux concepts [ 36].

Nos connaissances actuelles des mécanismes d’action des anticorps anti-VIH restent cependant très incomplètes, et des résultats récents leur attribuent des activités complémentaires plus larges. Le groupe de Haigwoog souligne une augmentation d’une réponse lymphocytaire B spécifique, en réponse au transfert passif d’anticorps anti-VIH dans un modèle de primate non humain [ 37]. Dans un modèle de rétrovirus murin FrCas, Michaud et al. observent une protection liée à l’induction d’une réponse B et T à long terme, après le transfert passif d’anticorps neutralisants [ 38]. Ce type de mécanisme de stimulation de la réponse adaptative par des anticorps a également été proposé précédemment dans le domaine du cancer [ 39, 43]. Ces études attribuent aux anticorps une fonction supplémentaire « d’immunogène » qui induirait une réponse primaire, puis mémoire, plus efficace qu’une particule virale libre ou qu’une cellule infectée. Les Ac participeraient ainsi à la mise en place d’une réponse adaptative, ouvrant la voie vers de nouveaux champs d’application.

Près de 30 ans après la découverte du VIH, de nombreux concepts vaccinaux ont été testés et les premiers résultats de protection partielle viennent tout juste d’être démontrés. Le rôle des anticorps dans la protection contre le VIH est indéniable, et cette protection est composée d’un ensemble complexe de mécanismes faisant intervenir différents types d’anticorps, de récepteurs, de cellules effectrices, mais aussi le déclenchement d’autres composants du système immunitaire inné, adaptatif et mémoire. Nos connaissances acquises dans les domaines de l’infection et de la réponse immune antivirale nous permettent à présent de proposer de nouvelles voies à explorer dans l’espoir de développer une réponse antivirale forte et complète, nécessaire au développement d’un vaccin prophylactique efficace contre le VIH.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.