Le tube digestif est colonisé par environ 100 trillions de bactéries composées de milliers de souches différentes [ 1, 11] (→). Chez un sujet sain, la flore microbienne est confinée dans des endroits précis et maintient des relations symbiontes avec l’hôte. La flore assure non seulement des processus physiologiques normaux, mais aussi le développement du système immunitaire de l’hôte, tout en limitant la colonisation par des microbes potentiellement pathogènes (Figure 1). Les modifications de la composition et/ou de la localisation anatomique des bactéries intestinales sont associées à de multiples maladies infectieuses, inflammatoires ou métaboliques (hépatite virale, infection par le VIH, maladies inflammatoires chroniques intestinales, cancer, diabète, obésité, maladies cardiovasculaires) [ 2] (Figure 1). Un lien étroit a été établi entre la flore intestinale et les deux composantes du système immunitaire – immunité adaptative et immunité innée. Un nouveau groupe de cellules lymphoïdes innées (ILC, innate lymphoid cells) semble jouer un rôle important dans ces interactions.

(→) Voir la synthèse de A. El Kaoutari et al., page 259 de ce numéro

Figure 1. Présentation schématique des interactions hôte-microbiote dans l’intestin. A. Dans les conditions physiologiques, le système immunitaire contrôle le microbiote de la lumière intestinale et les mécanismes rétroactifs servent à éviter une activation excessive de la réponse immunitaire de l’hôte. Les bactéries commensales produisent des molécules anti-inflammatoires qui induisent la réponse tolérigène de l’hôte. B. Dans les conditions pathologiques chez des sujets immunodéficients (qui ont par exemple un défaut d’un des composants de la barrière intestinale ou d’un intermédiaire d’une des voies de signalisation impliquées), les changements de style de vie (stress, régime alimentaire, hygiène, tabac, antibiotiques, vaccins, etc.) peuvent induire une inflammation intestinale affectant l’équilibre entre le système immun de l’hôte et le microbiote intestinal. L’inflammation intestinale se traduit par une adhérence bactérienne accrue, des lésions épithéliales et la translocation accrue des bactéries dans la lamina propria. De plus, l’inflammation peut favoriser la sélection des bactéries pathogènes agressives qui sont plus résistantes aux effets des molécules antimicrobiennes de l’hôte. Ces bactéries peuvent induire la maladie même chez des sujets immunocompétents. Th : T helper ; Treg : cellule T régulatrice.

Figure 1. Présentation schématique des interactions hôte-microbiote dans l’intestin. A. Dans les conditions physiologiques, le système immunitaire contrôle le microbiote de la lumière intestinale et les mécanismes rétroactifs servent à éviter une activation excessive de la réponse immunitaire de l’hôte. Les bactéries commensales produisent des molécules anti-inflammatoires qui induisent la réponse tolérigène de l’hôte. B. Dans les conditions pathologiques chez des sujets immunodéficients (qui ont par exemple un défaut d’un des composants de la barrière intestinale ou d’un intermédiaire d’une des voies de signalisation impliquées), les changements de style de vie (stress, régime alimentaire, hygiène, tabac, antibiotiques, vaccins, etc.) peuvent induire une inflammation intestinale affectant l’équilibre entre le système immun de l’hôte et le microbiote intestinal. L’inflammation intestinale se traduit par une adhérence bactérienne accrue, des lésions épithéliales et la translocation accrue des bactéries dans la lamina propria. De plus, l’inflammation peut favoriser la sélection des bactéries pathogènes agressives qui sont plus résistantes aux effets des molécules antimicrobiennes de l’hôte. Ces bactéries peuvent induire la maladie même chez des sujets immunocompétents. Th : T helper ; Treg : cellule T régulatrice.

Les cellules lymphoïdes innées sont une population nouvellement décrite de cellules immunitaires innées qui partagent de nombreuses caractéristiques développementales et fonctionnelles avec les lymphocytes T CD4⁺ (Figure 2) [ 3] (→).

(→) Voir la Synthèse de Marie Cherrier, page 280 de ce numéro

Figure 2. Classification des cellules lymphoïdes innées (ILC, innate lymphoid cells) en trois groupes sur la base de leurs caractéristiques fonctionnelles par analogie avec les cellules T auxiliaires. En fonction des cytokines sécrétées, les ILC sont séparées en trois groupes. Les ILC de groupe 1 sont définies par leur capacité à produire de l’IFNγ  (comme le font les lymphocytes Th1). Les ILC de groupe 2 sont capables de produire les cytokines associées aux cellules Th2 : IL-4, IL-5 et IL-13. Les ILC de groupe 3 sont capables de produire les cytokines associées aux cellules Th17 comme l’IL-17 et l’IL-22. Il est suggéré que toutes les cellules lymphoïdes innées sont issues d’un précurseur commun non identifié, exprimant Id2. Plusieurs facteurs de transcription régulent la différenciation des ILC en plusieurs sous-types. T-bet et EOMES sont les facteurs de transcription nécessaires au développement de cellules NK (incluses dans le groupe 1) [3], tandis que pour d’autres cellules ILC du groupe 1, les conditions nécessaires ne sont pas complètement connues. Le développement des ILC de groupe 2 dépend des facteurs de transcription GATA-3 et RORα (receptor-related orphan receptor-α). En revanche, les ILC du groupe 3 ont besoin du facteur de transcription RORγ t pour leur développement et leur fonction. Les ILC1 produisent de l’IFNγ  en réponse à la stimulation par la cytokine IL-12. La costimulation par l’IL-18 augmente significativement leur production de cytokines. Les cytokines IL-25, IL-33 et TSLP (thymic stromal lymphopoietin) induisent l’activation des ILC2 et la production des cytokines IL-4, IL-5 et IL-13. Suite à la stimulation par l’IL-23 et IL-1β, les ILC3 sont capables de produire des cytokines IL-17 et IL-22 (d’après la classification proposée dans [ 9]).

Figure 2. Classification des cellules lymphoïdes innées (ILC, innate lymphoid cells) en trois groupes sur la base de leurs caractéristiques fonctionnelles par analogie avec les cellules T auxiliaires. En fonction des cytokines sécrétées, les ILC sont séparées en trois groupes. Les ILC de groupe 1 sont définies par leur capacité à produire de l’IFNγ  (comme le font les lymphocytes Th1). Les ILC de groupe 2 sont capables de produire les cytokines associées aux cellules Th2 : IL-4, IL-5 et IL-13. Les ILC de groupe 3 sont capables de produire les cytokines associées aux cellules Th17 comme l’IL-17 et l’IL-22. Il est suggéré que toutes les cellules lymphoïdes innées sont issues d’un précurseur commun non identifié, exprimant Id2. Plusieurs facteurs de transcription régulent la différenciation des ILC en plusieurs sous-types. T-bet et EOMES sont les facteurs de transcription nécessaires au développement de cellules NK (incluses dans le groupe 1) [3], tandis que pour d’autres cellules ILC du groupe 1, les conditions nécessaires ne sont pas complètement connues. Le développement des ILC de groupe 2 dépend des facteurs de transcription GATA-3 et RORα (receptor-related orphan receptor-α). En revanche, les ILC du groupe 3 ont besoin du facteur de transcription RORγ t pour leur développement et leur fonction. Les ILC1 produisent de l’IFNγ  en réponse à la stimulation par la cytokine IL-12. La costimulation par l’IL-18 augmente significativement leur production de cytokines. Les cytokines IL-25, IL-33 et TSLP (thymic stromal lymphopoietin) induisent l’activation des ILC2 et la production des cytokines IL-4, IL-5 et IL-13. Suite à la stimulation par l’IL-23 et IL-1β, les ILC3 sont capables de produire des cytokines IL-17 et IL-22 (d’après la classification proposée dans [ 9]).

Néanmoins, elles se distinguent d’autres populations immunitaires par l’absence de réarrangements des récepteurs à l’antigène dépendant du gène RAG (recombination-activating genes), par l’absence de marqueurs phénotypiques de cellules myéloïdes et dendritiques, et par leur morphologie lymphoïde [ 4]. Les plus connues des ILC sont les cellules natural killer (NK) et les cellules inductrices de tissus lymphoïdes (LTi, lymphoid tissue inducers) [3].

Ces cellules immunitaires innées résident dans les régions barrières du corps des mammifères, la peau, les voies respiratoires et le tube intestinal [4]. Étant donné la proximité spatiale entre les bactéries, les cellules épithéliales et les ILC, plusieurs groupes ont étudié l’effet de bactéries commensales sur le développement des ILC. Les signaux émis par les bactéries commensales semblent réguler la fonction des ILC soit directement - via les récepteurs TLR (toll-like receptor), AhR (aryl hydrocarbon receptor), NCR (natural cytotoxicity receptor), soit indirectement - via la production de cytokines par d’autres populations cellulaires.

Les ILC de groupe 3 sont particulièrement impliquées dans la réponse intestinale. Ce groupe inclut toutes les ILC dont le développement et la fonction dépendent du facteur de transcription RORγt et qui, en réponse à la stimulation par l’IL-23, produisent de l’IL-17A et/ou de l’IL-22 (Figure 2). Ces cytokines sont impliquées dans l’induction de l’immunité innée, l’inflammation et le confinement anatomique de bactéries pathogènes et commensales dans l’intestin [ 5– 7]. Les LTi, nécessaires au développement de ganglions et de plaques de Peyer, sont une des sous-populations les plus connues des ILC de groupe 3. De plus, les ILC RORγt⁺ sont les premières cellules du système immunitaire à coloniser l’intestin néonatal et les tissus associés. Récemment, Sonnenberg et al. ont mis en évidence un rôle important des ILC de groupe 3 dans la régulation de la réponse adaptative T CD4⁺ aux bactéries commensales [ 8]. L’étude effectuée par Hepworth et al., que nous discutons ici, complète ces données [9].

Il est difficile d’analyser les ILC en raison de l’absence de marqueurs permettant de les cibler sélectivement. Chez les animaux immunocompétents, les cellules T CD4⁺, qui expriment des profils de cytokines similaires à celui des ILC, sont dominants et masquent la fonction de ces dernières.

Pour étudier le rôle des ILC de groupe 3 sans éliminer toute l’immunité adaptative, Hepworth et al. ont utilisé dans un premier temps des souris déficientes en RORγt (Rorc^gfp/gfp ) [9]. Ces souris présentent plusieurs signes de rupture de l’homéostasie immunitaire : prolifération accrue de cellules T CD4⁺ périphériques effectrices, développement d’une splénomégalie et une production accrue d’IgG spécifiques des bactéries commensales dans le sérum, tous signes du franchissement par les bactéries de la barrière épithéliale. L’administration orale d’antibiotiques à ces souris corrige de façon importante ces anomalies, suggérant que les ILC contrôlent la réponse adaptative aux antigènes bactériens. Pour éviter le biais dû à l’altération du développement des cellules T qu’entraîne l’absence de RORγt, des chimères ont été créées : des cellules T et B de souris C57BL/6 exprimant l’allèle CD90.1 ont été injectées à des souris congéniques (portant un autre allèle de la molécule CD90 permettant de distinguer les cellules de donneur et receveur) CD90.2 Rag1^-/-, donc dépourvues de lymphocytes T et B (Figure 3A). La déplétion des ILC CD90.2 par un anticorps monoclonal anti-CD90.2 entraîne les mêmes anomalies que l’absence de RORγt, suggérant à nouveau le rôle critique des ILC dans la régulation de la réponse immune adaptative. Celles-ci agissent indépendamment des cytokines effectrices IL-22, IL-17A, IL-23 impliquées dans la régulation et le confinement anatomique des bactéries, dont l’absence (chez des souris déficientes ou traitées par des anticorps anti-cytokines) ne modifie pas la réponse T CD4⁺.

Figure 3. Résumé des stratégies expérimentales utilisées. Démonstration du rôle des ILC dans le contrôle de la réponse adaptative aux bactéries commensales in vivo. A. Les souris chimériques obtenues par le transfert des cellules T et B dans les souris congéniques Rag1 -/- sont dépletées en ILC par l’anticorps anti-CD90.2. En l’absence des ILC, les souris développent des symptômes d’inflammation dus à la prolifération importante des T CD4+ et à la production d’IgG spécifiques des bactéries commensales. Cette inflammation est corrigée par l’administration d’antibiotiques. B. Les souris congéniques naïves auxquelles on a administré des cellules T CD4+ spécifiques du peptide dérivé des bactéries commensales CBir1 et des ILC préalablement chargées in vitro par ce peptide, ont un nombre diminué de cellules T CD4+ en prolifération et un taux d’IFNγ  (produit après immunisation) inférieur à celui de souris n’ayant pas reçu d’ILC. Les ILC sont capables de réguler la réponse T CD4+. C. Les souris chez lesquelles on a éliminé l’expression du CMH-II dans les ILC RORγ t+ (CMH-II∆ILC) ont été obtenues par le croisement de souris exprimant le gène H2-Ab1 entouré de sites LoxP (H2-Ab1 fl ) avec des souris exprimant la recombinase Cre sous le contrôle du promoteur Rorc. En l’absence d’expression de CMH-II par les ILC, la réponse T et B dans ces souris est accrue, bien que le nombre des ILC ne change pas. D. Les souris Rag1 -/- ayant reçu des lymphocytes T CD4+ de souris CMH-II∆ILC perdent du poids et développent des signes d’inflammation intestinale (prolapsus, élongation de cryptes, changement d’architecture, infiltration) par rapport à celles qui ont reçu des T CD4+ de souris contrôles H2-Ab1fl. L’administration orale d’antibiotiques aux souris CMH-II∆ILC précédant le prélèvement des lymphocytes T CD4+ abroge la capacité qu’ont ces derniers à induire l’inflammation intestinale et la perte de poids.

Figure 3. Résumé des stratégies expérimentales utilisées. Démonstration du rôle des ILC dans le contrôle de la réponse adaptative aux bactéries commensales in vivo. A. Les souris chimériques obtenues par le transfert des cellules T et B dans les souris congéniques Rag1 -/- sont dépletées en ILC par l’anticorps anti-CD90.2. En l’absence des ILC, les souris développent des symptômes d’inflammation dus à la prolifération importante des T CD4+ et à la production d’IgG spécifiques des bactéries commensales. Cette inflammation est corrigée par l’administration d’antibiotiques. B. Les souris congéniques naïves auxquelles on a administré des cellules T CD4+ spécifiques du peptide dérivé des bactéries commensales CBir1 et des ILC préalablement chargées in vitro par ce peptide, ont un nombre diminué de cellules T CD4+ en prolifération et un taux d’IFNγ  (produit après immunisation) inférieur à celui de souris n’ayant pas reçu d’ILC. Les ILC sont capables de réguler la réponse T CD4+. C. Les souris chez lesquelles on a éliminé l’expression du CMH-II dans les ILC RORγ t+ (CMH-II∆ILC) ont été obtenues par le croisement de souris exprimant le gène H2-Ab1 entouré de sites LoxP (H2-Ab1 fl ) avec des souris exprimant la recombinase Cre sous le contrôle du promoteur Rorc. En l’absence d’expression de CMH-II par les ILC, la réponse T et B dans ces souris est accrue, bien que le nombre des ILC ne change pas. D. Les souris Rag1 -/- ayant reçu des lymphocytes T CD4+ de souris CMH-II∆ILC perdent du poids et développent des signes d’inflammation intestinale (prolapsus, élongation de cryptes, changement d’architecture, infiltration) par rapport à celles qui ont reçu des T CD4+ de souris contrôles H2-Ab1fl. L’administration orale d’antibiotiques aux souris CMH-II∆ILC précédant le prélèvement des lymphocytes T CD4+ abroge la capacité qu’ont ces derniers à induire l’inflammation intestinale et la perte de poids.

Il existe une certaine controverse par rapport au rôle des ILC chez l’homme. Des études antérieures ont montré que certaines populations d’ILC RORγt⁺ s’accumulent sélectivement dans le côlon des patients atteints de maladie de Crohn et y produisent des cytokines pro-inflammatoires pouvant déclencher une inflammation [ 10].

Contrairement à ces données, l’étude de Hepworth et al. chez la souris suggère que les ILC jouent un rôle régulateur de la réponse adaptative aux bactéries commensales [9]. L’absence d’expression de molécules de costimulation par les ILC de groupe 3 peut être un avantage pour restreindre la réponse de l’hôte aux bactéries commensales. Il reste à déterminer si ce mécanisme est aussi impliqué dans le rétrocontrôle de la réponse adaptative chez l’homme.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.