Trente ans après les premières observations d’enfants atteints de Sida (syndrome de l’immunodéficience humaine acquise) [ 1, 2], le développement de l’utilisation des antirétroviraux en prévention de la transmission de la mère à l’enfant (PTME) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a permis de décroître drastiquement le risque de transmission virale. La prévention de la transmission de la mère à l’enfant associe actuellement en France : (1) l’instauration précoce (au plus tard à 24 semaines d’aménorrhée) d’une multithérapie antirétrovirale chez toutes les femmes enceintes VIH⁺ ; (2) en cas de mauvais contrôle de l’infection maternelle durant la grossesse, la réalisation d’une césarienne prophylactique et l’administration d’une perfusion périnatale de zidovudine (AZT) ; (3) l’administration aux nouveau-nés d’une prophylaxie par AZT, voire d’une bi-/trithérapie antirétrovirale en fonction du risque de transmission virale mère-enfant (TME) ; et (4) le recours systématique à un allaitement artificiel [ 3]. Grâce à ces interventions, le taux de transmission mère-enfant, qui atteignait plus de 20 % à la fin des années 1980, est actuellement quasi nul dans les pays industrialisés chez les femmes VIH⁺ régulièrement suivies et traitées par antirétroviraux pendant leur grossesse [ 4]. Actuellement, le nombre de nouveau-nés VIH⁺ naissant en France est de 10-15/an environ [3], et ces transmissions mère-enfant résiduelles sont liées davantage à une carence du dépistage chez les femmes enceintes VIH⁺, plutôt qu’à un échec de la prévention de la transmission de la mère à l’enfant par antirétroviraux proprement dite. À titre d’exemple, chez les 22 enfants nés en France et adressés à l’hôpital Necker (Paris, France) pour une découverte récente d’infection à VIH-1 entre 2006 et 2012, les causes de transmission mère-enfant étaient les suivantes : absence de diagnostic d’une primo-infection maternelle survenue en cours de grossesse ou d’allaitement (chez des femmes dont le dépistage était négatif en début de grossesse) (54 %), absence de dépistage du VIH pendant la grossesse (14 %), échec de la prévention de la transmission de la mère à l’enfant par antirétroviraux lié à une inobservance à l’égard du suivi médical et/ou du traitement (32 %) [ 5].

L’évolution des enfants VIH⁺ a également été bouleversée par la généralisation des antirétroviraux et les progrès considérables de leur développement sous des formes galéniques adaptées à la pédiatrie. En effet, 10 à 15 % des enfants infectés en période périnatale présentaient une évolution spontanée rapidement défavorable, avec l’apparition précoce d’un déficit immunitaire profond souvent associé à une encéphalopathie dans la première année de vie et un risque élevé de décès avant trois à quatre ans [ 6]. L’administration précoce d’antirétroviraux à l’ensemble des nourrissons VIH⁺ a entraîné une diminution drastique de la mortalité précoce de ces enfants à moins de 1 % dans les pays industrialisés [ 7, 8]. Outre cet impact majeur sur la mortalité, les antirétroviraux ont permis à la plupart des enfants infectés en période périnatale et suivis dans ces pays de connaître désormais une évolution clinique et biologique stable, et d’atteindre l’âge adulte avec une situation clinique relativement satisfaisante [ 9].

Cependant, l’épidémie pédiatrique de VIH ne peut être considérée comme éteinte en France et, en plus des cas résiduels de transmission mère-enfant survenant chez des femmes enceintes VIH⁺ accouchant en France, de nouvelles infections à VIH sont régulièrement prises en charge, voire diagnostiquées, dans notre pays chez des enfants migrants provenant majoritairement d’Afrique sub-saharienne [ 10]. Aussi, le nombre total d’enfants VIH⁺ suivis en France est-il resté stable au cours des dernières années, estimé à 1500 environ. Le traitement et le suivi restent actuellement complexes et spécifiques pour ces patients, dont le jeune âge et les spécificités socio-épidémiologiques ne permettent pas que soient extrapolées directement les recommandations de prise en charge destinées aux adultes. Enfin, à l’heure où d’importantes pistes de recherche se développent concernant les stratégies qui induisent un contrôle fonctionnel, voire une éradication, de l’infection virale chez les adultes VIH⁺, il sera crucial d’établir dans quelles mesures celles-ci pourraient être appliquées aux enfants infectés en période périnatale.

Compte tenu des difficultés d’observance à l’égard des antirétroviraux, et surtout de leur toxicité potentielle ou avérée à moyen/long terme, un enjeu majeur des prochaines années sera de définir des stratégies permettant de limiter – sans risque pour les enfants suivis – la durée d’exposition aux antirétroviraux, en attendant la mise au point plus lointaine de stratégies d’éradication définitive de l’infection virale.

La proportion de patients naïfs d’antirétroviraux chez qui un traitement peut être évité pendant de longues périodes est très réduite. On distingue les patients dits « asymptomatiques à long terme », caractérisés par le maintien d’un taux élevé de lymphocytes T CD4⁺ depuis plusieurs années en l’absence de traitement. Ils représentent entre 2 et 15 % des adultes [19] et moins de 5 % des enfants VIH⁺ [ 20]. Par ailleurs, les patients HIV controllers, caractérisés par une réplication virale spontanément faible, voire indétectable, sont très rares (< 1 % des adultes) et présentent des caractéristiques génétiques (notamment une sur-représentation des allèles HLA protecteurs B57 et B27 contenant le motif Bw4) et immunologiques (notamment une forte réponse lymphocytaire T CD8 spécifique et polyfonctionnelle) tout à fait uniques [19].

À côté de ces profils exceptionnels, l’année 2013 a été marquée par la publication concomitante de deux articles décrivant des patients chez qui l’instauration très précoce d’un traitement antirétroviral aurait pu favoriser l’induction d’un contrôle fonctionnel à long terme de la réplication virale. Ainsi, l’étude ANRS VISCONTI a récemment exploré 14 patients adultes, chez lesquels un traitement antirétroviral virologiquement efficace, débuté lors de la primo-infection et poursuivi pendant une durée médiane de trois ans, permettait le maintien d’un contrôle immuno-virologique spontané pendant plus de sept ans (entre 4 et 9,5 ans) après l’arrêt de ce traitement [ 21]. Ces patients présentaient un profil évolutif de leur infection et des caractéristiques génétiques distincts de ceux des HIV controllers, ce qui suggère un rôle majeur de l’intervention thérapeutique précoce dans l’induction d’un contrôle fonctionnel ultérieur de l’infection virale. En effet, lors de la primo-infection à VIH, se constitue très précocement un stock d’ADN proviral s’intégrant notamment dans les lymphocytes T mémoires à longue demi-vie. Ce provirus intégré représente une forme très stable de l’infection virale et de nombreuses études ont montré que le niveau d’ADN proviral présent au moment de la primo-infection était positivement corrélé avec le risque ultérieur de progression de la maladie. À l’inverse, il a été montré, chez les adultes [ 22, 23] comme chez les enfants [ 24], que la précocité du contrôle de la virémie après la contamination était inversement corrélée avec la taille du réservoir viral latent. Nous pouvons donc supposer que le contrôle fonctionnel de l’infection VIH chez les patients de l’étude VISCONTI ait pu être favorisé par la limitation drastique et précoce du réservoir viral latent grâce au traitement instauré dès la primo-infection.

Ce même facteur pourrait également expliquer – au moins en partie – la description récente du premier cas pédiatrique de contrôle immuno-virologique poursuivi après l’arrêt d’un traitement antirétroviral qui avait été instauré très précocement [ 25]. Le diagnostic d’une infection à VIH-1 avait été porté dès la naissance de cet enfant sur la positivité concomitante des PCR (polymerase chain reaction) détectant l’ADN et l’ARN du VIH, avec une charge virale relativement modeste (4,3 log₁₀ copies/ml), laissant supposer que la transmission mère-enfant s’était produite en toute fin de grossesse. L’instauration à 30 heures de vie d’une multithérapie antirétrovirale chez le nourrisson avait permis un contrôle précoce (dès 28 jours de vie) et durable de la réplication virale (ARN VIH-1 indétectable dans le plasma). Malgré une interruption des antirétroviraux vers l’âge de 18 mois (suite à l’interruption par les parents du suivi médical de l’enfant), les pédiatres ont constaté le maintien d’un contrôle spontané de la virémie jusqu’à l’âge de 30 mois, ainsi que la persistance d’un réservoir viral de taille très réduite (estimé par la quantification de l’ADN proviral intégré dans les cellules mononucléées). Ce cas pédiatrique reste actuellement unique, et toutes les tentatives antérieures d’arrêt des antirétroviraux chez des enfants, même traités précocement, avaient été suivies par la reprise d’une réplication virale et, à plus ou moins long terme, par l’apparition d’un déficit immunitaire induit par le virus. Ces observations ne permettent donc pas de proposer d’interruption des antirétroviraux chez les enfants VIH⁺ actuellement suivis. En revanche, elles justifieront des explorations plus larges pour comprendre le terrain génétique et les mécanismes immunologiques ayant pu conduire à l’induction d’un tel contrôle fonctionnel de l’infection par le VIH chez ces patients. De telles études pourraient déterminer les conditions permettant d’interrompre les antirétroviraux sans risques chez d’autres enfants traités précocement. Cela constituera une piste importante de recherche en pédiatrie pour les années à venir, en attendant que les études ciblant le réservoir latent dans l’espoir d’aboutir à l’éradication virale définitive, encore balbutiantes chez les adultes [ 26], puissent un jour être extrapolées à la pédiatrie.

En conclusion, si le développement des antirétroviraux a réduit considérablement l’épidémie pédiatrique de VIH dans les pays développés, de nouveaux diagnostics de VIH y sont régulièrement posés chez des enfants, dont les spécificités et la complexité de la prise en charge requièrent une attention toute particulière. Les enjeux futurs impliqueront à la fois l’expertise des équipes de recherche mobilisées dans les pays du Nord, et la collaboration des équipes du Sud, qui suivent la majorité des 3,3 millions d’enfants VIH⁺ vivant dans le monde et sont donc concernées en premier lieu par les retombées potentielles de ces recherches.

Les auteurs déclarent avoir reçu des financements de la part de l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) (PF, MLC), du Sidaction (PF), de Janssen (PF, MLC), de Bristol-Myers Squibb (PF) et de Gilead (MLC).