Les migrations cellulaires sont essentielles au développement embryonnaire - elles permettent l’organisation des cellules en organes -, à l’homéostasie des tissus (cicatrisation) et à l’immunité [ 1]. En plus de ces rôles physiologiques, les migrations cellulaires sont également impliquées dans diverses situations pathologiques comme la formation de métastases cancéreuses [ 2].

Les mécanismes assurant le déplacement d’une cellule unique ont été largement analysés [ 3]. Schématiquement, la cellule commence par émettre une extension cytoplasmique (filopode, lamellipode, pseudopode) sous l’effet de la polymérisation de l’actine corticale qui déforme la membrane plasmique. Une fois formée, cette extension s’ancre au substrat. Si ce dernier est une matrice extracellulaire, l’ancrage est assuré par des adhérences focales, dans lesquelles des protéines comme les intégrines et le syndécan¹ relient le cytosquelette à la matrice [ 4]. Dans le cas où le substrat est une autre cellule, l’ancrage s’effectue grâce à des molécules d’adhérence cellule-cellule comme les cadhérines. Ensuite, la contraction du cytosquelette d’actomyosine assure le déplacement cellulaire par traction sur les adhérences focales et rétraction de l’arrière de la cellule (qui, au contraire, se détache du substrat) [3, 4]. Afin d’être efficaces, ces processus doivent être polarisés. Dans la cellule, cette polarité est essentiellement contrôlée par les petites GTPases de la famille Rho, Rac1, Cdc42 et RhoA, qui régulent la dynamique du cytosquelette. Au front de migration, Rac1 et Cdc42 favorisent la formation des protrusions, alors qu’à l’arrière, RhoA induit la formation de fibres de stress assurant la contractilité cellulaire. Rac1 et RhoA sont mutuellement antagonistes et une polarité peut donc émerger spontanément au sein de la cellule. Néanmoins, lors des migrations orientées de cellules isolées, cette polarité est souvent maintenue par des signaux de guidage externes, distribués en gradients locaux.

Les grands principes régissant la migration à l’échelle de la cellule sont aujourd’hui bien compris. Cependant, il existe de nombreuses variations en fonction des types cellulaires étudiés, et les mécanismes moléculaires expliquant ces différences sont, eux, moins bien connus. Dans les organismes pluricellulaires vient s’ajouter un degré de complexité supplémentaire. En effet, à l’exception de ceux de certaines cellules comme les lymphocytes ou les cellules germinales, la plupart des déplacements se font sous forme d’ensemble de cellules et non de cellules solitaires [ 5, 6]. C’est le cas lors de la migration de feuillets épithéliaux, notamment au cours de la cicatrisation, mais aussi lors de la migration de groupes de cellules, qu’elles soient épithéliales, endothéliales ou mésenchymateuses, lors du développement et de l’organogenèse [ 7, 8]. Enfin, un certain nombre de tumeurs migrent collectivement pour envahir les tissus environnants [ 9]. Le fait de migrer en groupe implique des mécanismes spécifiques et permet l’émergence de propriétés nouvelles. Nous discutons ici ces spécificités, mises en lumière au cours de la décennie.

Avant de discuter des mécanismes régissant les migrations cellulaires collectives, il convient de s’entendre sur la définition d’une migration collective. Pendant longtemps, ce terme a été réservé aux migrations de cellules épithéliales fortement adhérentes les unes aux autres. Plus récemment, une définition plus large a été proposée, et c’est celle-ci que nous adoptons ici. Cette définition repose sur deux critères. Premièrement, les cellules doivent se déplacer ensemble. Autrement dit, le mouvement de chaque cellule est corrélé au mouvement global de la population. Deuxièmement, les interactions entre cellules au sein du groupe affectent leur trajectoire. Cela distingue un processus réellement collectif d’un groupe de cellules qui migreraient toutes de la même façon au même moment, mais de façon indépendante les unes des autres. Ce second critère est plus difficile à établir. Le principe expérimental est d’isoler une cellule ou un petit sous-ensemble de cellules. Ceci peut être fait par ablation d’une partie du groupe en migration, ou par transplantation de cellules hors du groupe (Figure 1). Ensuite, on analyse le comportement de la ou des cellules isolées pour déterminer s’il se trouve modifié par l’absence des cellules voisines.

Figure 1. Exemples de modèles et stratégies permettant l’analyse des mouvements collectifs. A. Transplantation de cellules. Les cellules transplantées en dehors du groupe permettent de comparer le comportement des cellules isolées avec celui des cellules du groupe. Les marquages mosaïques facilitent le suivi d’une cellule au sein d’un groupe. B. Mise en culture. Les marquages mosaïques permettent un meilleur suivi de la dynamique membranaire parfois difficile in vivo. Les marquages nucléaires facilitent le traçage cellulaire et l’extraction de paramètres tels que la vitesse, la vélocité, la direction et la coordination, notamment dans le cadre d’un test de réponse à un gradient. Les cellules peuvent être déposées sur des gels contenant des billes fluorescentes. L’analyse du déplacement des billes permet de calculer les forces de traction exercées par les cellules et, par extension, d’en extraire la force des contacts cellules-cellules au sein du groupe épithélial (voir les travaux de Fredberg et Trepat [ 43]).

Figure 1. Exemples de modèles et stratégies permettant l’analyse des mouvements collectifs. A. Transplantation de cellules. Les cellules transplantées en dehors du groupe permettent de comparer le comportement des cellules isolées avec celui des cellules du groupe. Les marquages mosaïques facilitent le suivi d’une cellule au sein d’un groupe. B. Mise en culture. Les marquages mosaïques permettent un meilleur suivi de la dynamique membranaire parfois difficile in vivo. Les marquages nucléaires facilitent le traçage cellulaire et l’extraction de paramètres tels que la vitesse, la vélocité, la direction et la coordination, notamment dans le cadre d’un test de réponse à un gradient. Les cellules peuvent être déposées sur des gels contenant des billes fluorescentes. L’analyse du déplacement des billes permet de calculer les forces de traction exercées par les cellules et, par extension, d’en extraire la force des contacts cellules-cellules au sein du groupe épithélial (voir les travaux de Fredberg et Trepat [ 43]).

Le point clé d’une migration collective est que les cellules qui se déplacent s’influencent mutuellement. Une des composantes importantes de cette coopération fait intervenir un contact physique entre les cellules. Dans les épithéliums, les cellules sont attachées de façon relativement stable par des jonctions intercellulaires adhérentes serrées et des desmosomes qui impliquent respectivement des protéines transmembranaires telles que les cadhérines, les claudines et les desmogléines (ou desmocollines). Les épithéliums présentent donc une certaine rigidité structurale, et l’organisation du tissu au cours de la migration varie peu. Ainsi, lors de la migration de très petits groupes comme les cellules de bordure de drosophile, aucun changement de position relative des cellules n’est observé [8]. Le groupe tourne sur lui-même, la cellule au front peut donc changer, mais l’organisation du groupe est conservée. Dans des structures épithéliales plus importantes, comme une monocouche de cellules en culture, on peut néanmoins constater un certain degré de réorganisation au cours de la migration [ 10].

L’une des propriétés intéressantes des protéines de jonctions intercellulaires est que celles-ci forment des complexes macromoléculaires qui s’attachent au cytosquelette et organisent ainsi ce dernier en un réseau supracellulaire. Cela entraîne un couplage mécanique important à l’échelle de la population et favorise l’émergence d’une contractilité tissulaire plus que cellulaire. Dès lors, toutes les cellules n’exercent pas systématiquement de forces de traction sur la matrice lorsque que le tissu se déplace. Les mesures effectuées sur les monocouches épithéliales montrent que les zones actives en termes de traction sur la matrice apparaissent sous la forme d’îlots de plusieurs diamètres cellulaires [ 11, 12]. Ceux-ci se comportent comme une supercellule dont la taille varie au cours du temps et peuvent exercer sur la matrice une force supérieure à celle que produit une cellule individuelle. Ces îlots actifs sont entourés de cellules transitoirement passives, mais qui se déplacent néanmoins grâce à leur attachement fort aux autres cellules.

Dans les tissus mésenchymateux, l’essentiel des jonctions cellule-cellule sont des jonctions adhérentes impliquant des cadhérines [ 13]. Ces jonctions ne sont pas stables au cours du temps, ce qui permet une plus grande plasticité et une plus grande liberté de mouvement des cellules au sein de la population. Ainsi, des cellules initialement voisines peuvent se retrouver très éloignées les unes des autres après quelques heures de migration. C’est le cas par exemple lors de la colonisation du tube digestif par les crêtes neurales entériques [ 14]. Mais il arrive également que les relations spatiales entre cellules soient globalement conservées au cours du temps, comme dans la migration du mésoderme [ 15] ou des crêtes neurales céphaliques [ 16].

De façon remarquable, il a été récemment établi que les mécanismes de maintien de la cohésion du groupe ne se limitent pas aux jonctions physiques entre cellules, mais incluent également des interactions chimiques à distance [ 17]. Les crêtes neurales de xénope expriment le chimioattractant C3a, ce qui crée un gradient de C3a depuis le centre du groupe vers l’extérieur. Or, les cellules de crêtes neurales expriment également le récepteur du C3a. De ce fait, si une cellule tend à s’éloigner des autres, elle est attirée vers la zone de plus forte concentration en C3a, c’est-à-dire vers le groupe de cellules [17, 40]. Ce mécanisme, basé sur un chimiotactisme paracrine et baptisé coattraction, permet donc aux cellules de rester ensemble au cours de leur migration (Figure 2). Un tel mécanisme existe vraisemblablement dans d’autres systèmes collectifs mésenchymateux, même si cela reste à établir. On retrouve en tout cas un système équivalent chez les bactéries telles qu’Escherichia coli, qui sécrètent un facteur leur permettant de voyager sous la forme d’un essaim le long d’un gradient de nourriture [ 18], et chez l’amibe sociale Dictyostélium discoideum [ 19]. Lors d’une phase de carence, les amibes s’attirent mutuellement en secrétant de l’AMP cyclique. Elles s’agrègent alors progressivement en une structure pluricellulaire, le pseudo-plasmode, qui leur permet de résister plusieurs jours pendant la recherche de conditions favorables.

Figure 2. Principe de l’attraction mutuelle ou co-attraction. Toutes les cellules sécrètent un chimioattractant (• billes vertes) dont elles expriment également le récepteur ( bleu). Les zones de forte densité cellulaire agissent comme un centre de gravité qui agrège progressivement les cellules isolées avoisinantes. Si une cellule sort du gradient local produit par le groupe, elle ne sera plus soumise à la coattraction.

Figure 2. Principe de l’attraction mutuelle ou co-attraction. Toutes les cellules sécrètent un chimioattractant (• billes vertes) dont elles expriment également le récepteur ( bleu). Les zones de forte densité cellulaire agissent comme un centre de gravité qui agrège progressivement les cellules isolées avoisinantes. Si une cellule sort du gradient local produit par le groupe, elle ne sera plus soumise à la coattraction.

Comme nous l’avons mentionné dans l’introduction, le guidage d’une cellule isolée nécessite que sa polarité soit orientée et maintenue par un gradient local (chimioattractant, rigidité du substrat, etc.). De même, le guidage d’un groupe de cellules requiert une information de direction. Néanmoins, la collectivité permet l’émergence de propriétés nouvelles et de modes de guidage différents de ceux existants pour les cellules seules.

Interprétation d’un gradient à l’échelle supracellulaire

Les cellules de bordure de drosophile traversent la chambre ovarienne en utilisant plusieurs gradients locaux partiellement redondants. Les cellules expriment PVR (PDGF-VEGF receptor), et EGFR (epidermal growth factor receptor) qui se lient respectivement au PVF1 (PDGF-VEGF-related factor 1) et à Spitz, Keren et Gurken [8]. Lors de la première phase de migration, le guidage est assuré, comme dans des cellules isolées, par l’activation de Rac1 au front des cellules, qui polarise chaque cellule individuellement. En revanche, pendant la seconde partie de leur mouvement, il semble que la polarisation soit assurée à l’échelle supracellulaire. Au sein de chaque cellule, le niveau d’activation de Rac1 est homogène. Cependant, les niveaux diffèrent entre une cellule dite pionnière et les autres cellules (Figure 3A). C’est cette différence de niveau de signalisation entre cellules qui polarise le groupe et lui donne la direction du mouvement [ 20, 21, 40] (→). Les mécanismes contrôlant cette asymétrie à l’échelle du groupe restent mal compris, mais ils impliquent une régulation de la dynamique de l’actine. Ceci passe par l’activation de la moésine, dans un processus dépendant de Rab11 qui permet de concentrer Rac1 dans les cellules au front de migration [ 22, 23]. Par1 (protease activated receptor 1) joue également un rôle sur la contraction du cytosquelette d’actomyosine [ 24]. Par1 se localise à l’arrière du groupe où il inhibe la phosphatase de la myosine II, ce qui favorise une forte activité contractile et la rétraction des cellules.

(→) Voir la Nouvelle de Myriam Reffay et al., page 736 de ce numéro

Figure 3. Polarité et information de direction. A. Cellules de bordure de drosophile. Le groupe est polarisé par l’émergence d’une cellule pionnière (vert) favorisée par la présence d’un gradient externe. B-B’. Cellules de la crête neurale. Le mouvement est déclenché par l’asymétrie du système avec un bord libre d’un côté. Ensuite, chaque cellule est polarisée par le contact avec ses voisines, seules les cellules déjà polarisées voient leur polarité modulée par le gradient externe. C. Primordium de la ligne latérale. Le groupe possède une polarité intrinsèque. Le gradient n’existe pas a priori et est créé in situ par endocytose préférentielle à l’arrière du groupe. D-D’. Plaque préchordale. Le mouvement est induit par l’asymétrie du système avec un bord libre d’un côté. La polarité de chaque cellule est induite et maintenue par les tensions entre cellules générées par le mouvement du groupe.

Figure 3. Polarité et information de direction. A. Cellules de bordure de drosophile. Le groupe est polarisé par l’émergence d’une cellule pionnière (vert) favorisée par la présence d’un gradient externe. B-B’. Cellules de la crête neurale. Le mouvement est déclenché par l’asymétrie du système avec un bord libre d’un côté. Ensuite, chaque cellule est polarisée par le contact avec ses voisines, seules les cellules déjà polarisées voient leur polarité modulée par le gradient externe. C. Primordium de la ligne latérale. Le groupe possède une polarité intrinsèque. Le gradient n’existe pas a priori et est créé in situ par endocytose préférentielle à l’arrière du groupe. D-D’. Plaque préchordale. Le mouvement est induit par l’asymétrie du système avec un bord libre d’un côté. La polarité de chaque cellule est induite et maintenue par les tensions entre cellules générées par le mouvement du groupe.

Pourquoi migrer collectivement ? Peut-être est-ce une nécessité fonctionnelle. C’est le cas lors de la cicatrisation d’un épithélium qui doit à la fois maintenir son rôle de barrière et se déplacer pour refermer la blessure. Au cours du développement, cela permet de maintenir ensemble des cellules appelées à participer à une même structure. Enfin, un groupe de cellules peut aussi assurer le déplacement passif de cellules incapables de migrer, comme les cellules polaires portées par les cellules de bordure.

La collectivité permet l’émergence de propriétés nouvelles. Elle peut améliorer la détection de faibles gradients de chimiokines, en autorisant la lecture du gradient sur une plus grande distance (lecture par le groupe au lieu d’une cellule unique). La collectivité permet même de s’affranchir de signaux de guidage externes, l’orientation est alors assurée par la polarité interne du groupe. Une possibilité intéressante est que les mécanismes collectifs assurent une plus grande robustesse du système, les décisions étant prises par et moyennées sur un ensemble de cellules et non par des cellules isolées. À ce titre, il est intéressant de constater que dans certains groupes, certaines compétences, comme la capacité à lire un gradient de molécule de guidage et à y répondre, ont été transférées de la cellule vers le groupe. Ceci réduit l’autonomie des cellules individuelles, et pourrait limiter le risque de les voir s’égarer.

De façon remarquable, les grands principes d’interaction et de coopération décrits ici entre cellules d’une même population existent aussi à des échelles supérieures. De telles coopérations ont notamment été observées entre différents types cellulaires, que ce soit lors du développement embryonnaire [ 35] ou entre des cellules cancéreuses et des fibroblastes [ 36, 42]. À une échelle plus grande encore, les déplacements collectifs d’animaux sont aussi régis par des mécanismes similaires tels que l’attraction mutuelle ou la répulsion par contact physique [ 37, 38]. Une approche de type biologie des systèmes, allant des molécules aux populations, permettra de mieux comprendre l’émergence de nouvelles aptitudes basées sur la coopération entre éléments de réseaux dynamiques, qu’il s’agisse de cellules, tissus ou animaux. Notamment, de nombreux outils mathématiques et statistiques développés pour modéliser les comportements animaliers peuvent être facilement adaptés à la modélisation des populations cellulaires. L’apport de cette biologie prédictive in silico est un complément précieux à la recherche expérimentale.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

E.T. est soutenu par le CNRS, l’université Paul Sabatier, la Fondation pour la recherche médicale (AJE201224) et la région Midi-Pyrénées (programme accueil de nouvelles équipes d’excellence). N.D. est soutenu par le CNRS, financé par l’Association pour la recherche contre le cancer (ARC SFI20111203770 et ARC PJA20131200143).