L’alpha-1-antitrypsine (α1AT) est une glycoprotéine d’environ 52 kDa appartenant à la superfamille des serpines (serine protease inhibitors) ; c’est l’antiprotéase sérique la plus abondante [ 1, 2]. Elle est produite principalement dans le foie par les hépatocytes, bien que d’autres cellules telles que les monocytes, les macrophages alvéolaires, les neutrophiles, les cellules bronchiques et alvéolaires (pneumocytes de type II) expriment également l’α1AT à un taux moindre [ 3– 6]. Le foie adulte sécrète plus d’un gramme d’α1AT par jour [ 7] dans la circulation sanguine où elle inhibe des protéases pro-inflammatoires telles que l’élastase, la protéinase-3 ainsi que de nombreuses cathepsines [ 8]. Ces protéases sont produites et sécrétées par des cellules pro-inflammatoires, telles que les polynucléaires neutrophiles, en réponse à l’inhalation d’agents pathogènes et/ou toxiques pro-inflammatoires (fumée de cigarette, etc.). Dans ce cas, les composants de la réponse inflammatoire sont étroitement contrôlés par différents systèmes, dont les antiprotéases comme l’α1AT, afin d’éviter une réponse qui pourrait devenir délétère pour les poumons. Par exemple, l’α1AT protège l’élastine (composant majeur de la matrice extracellulaire des alvéoles) d’une dégradation par les protéases (comme l’élastase). La production d’α1AT par le foie est donc cruciale pour maintenir l’équilibre entre protéases et antiprotéases [7, 9, 10].

Le déficit en α1AT est caractérisé par une diminution du taux sérique d’α1AT et donc de sa fonction d’inhibiteur de protéases. Les patients déficitaires en α1AT développent alors de graves problèmes respiratoires, tels que l’emphysème panlobulaire [ 11]. Dans les cas les plus sévères de la pathologie, c’est-à-dire chez les porteurs de la mutation homozygote ZZ, outre des lésions emphysémateuses pulmonaires, des anomalies hépatiques peuvent être observées [11]. De façon générale, les symptômes respiratoires associés au déficit en α1AT apparaissent entre 20 et 30 ans et sont souvent ceux d’une bronchopathie chronique asthmatiforme [ 12, 13]. L’emphysème pulmonaire devient généralement symptomatique aux alentours de 40-50 ans et est largement influencé par le tabac [12, 13]. À l’inverse, les anomalies hépatiques et l’ictère ­cholestatique ­apparaissent plus tôt, parfois dès la naissance [12, 13]. Avant l’âge de 20 ans, 3 % des patients développent une cirrhose, et après 25 ans, 8 à 10 % des patients homozygotes ZZ présentent un bilan hépatique perturbé (anomalies hépatiques et cirrhose) [12, 13]. Il n’existe à ce jour aucun traitement étiologique pour soigner ce déficit. Seuls des traitements substitutifs sont disponibles. Ils consistent en l’inhalation de bronchodilatateur (formotérol ou salmétérol) et l’injection d’α1AT purifiée. Cette dernière option est très controversée et son efficacité réelle reste encore à démontrer [7, 10]. Cette revue a pour but de faire un état des lieux des connaissances actuelles concernant le déficit en α1AT et les différents progrès ­réalisés ces dernières années concernant le traitement de ce déficit.

Le déficit en α1AT est une maladie génétique, héréditaire, de transmission autosomique codominante. Le gène responsable de ce déficit, SERPINA1, est localisé sur le chromosome 14 (14q31-32.3). Les premiers à décrire le déficit en α1AT sont Laurell et Eriksson en 1963. Lors de l’examen de protéines sériques par électrophorèse, Laurell remarqua l’absence de la bande représentant l’α1AT dans cinq des 1 500 sérums analysés. Curieusement, trois de ces cinq patients présentaient un emphysème précoce [ 14]. En 1969, Sharp et al. ont associé le déficit en α1AT à des anomalies hépatiques, en mettant en évidence la diminution d’α1AT chez 10 enfants souffrant de cirrhose [ 15]. Comme cela a été décrit précédemment, les conséquences ­physiopathologiques du déficit en α1AT sont donc des lésions pulmonaires et des anomalies hépatiques dans les cas les plus graves.

Une personne saine présente une concentration en α1AT circulante de 0,9 à 2 g/l ; une personne est considérée comme déficitaire en α1AT lorsque cette concentration est inférieure à 0,8 g/l. La prévalence du déficit en α1AT en Europe et en Amérique du Nord est d’environ une naissance sur 2 000 [11]. Ce déficit représente la cause génétique la plus commune d’anomalies du foie chez l’enfant [ 16]. Malgré cela, le déficit en α1AT est insuffisamment diagnostiqué, car les symptômes associés sont souvent reliés à des causes exogènes, comme le ­tabagisme.

Plus de 90 mutations de l’α1AT ont été identifiées. Les mutations ponctuelles, appelées S et Z, sont les plus communément rencontrées (Tableau I). Le mutant Z est le plus sévère. Son nom provient de sa mobilité électrophorétique, particulièrement lente par comparaison à la forme sauvage ou à la forme mutante S pour slowly (Tableau I). Une mutation ponctuelle (la substitution d’une lysine par un glutamate en position 342 [E342K]) conduit au repliement incorrect de la protéine mutée Z (Tableau I) [9]. Comme tous les autres mutants, le variant Z n’est plus sécrété par les hépatocytes, ce qui entraîne une diminution d’α1AT dans le sérum et donc, à terme, à un emphysème pulmonaire. À l’inverse des autres mutants qui sont généralement dégradés par le protéasome, la mutation E342K induit la formation et l’accumulation de polymères (polymères Z) dans le réticulum endoplasmique (Figure 1). Cette accumulation peut, dans certains cas, être toxique pour la cellule, conduisant à la mort des hépatocytes et, par conséquent, à des anomalies hépatiques observés chez 8 % des patients homozygotes ZZ (Tableau I) [ 17].

Figure 1. Voie de polymérisation de l’α1AT. La mutation Z (Glu342Lys, flèche noire) ou les mutations Siiyama et Mmalton (cercle rouge) déstabilisent le feuillet β-A (bleu) pour former une espèce intermédiaire (au centre). Le feuillet β-A peut alors accepter la boucle contenant le centre actif (en rouge) d’autres molécules de variant Z pour former un dimère qui peut alors se propager en polymères (à droite) (© Figure reproduite à partir de [ 51] avec la permission de Proc Natl Acad Sci USA).

Figure 1. Voie de polymérisation de l’α1AT. La mutation Z (Glu342Lys, flèche noire) ou les mutations Siiyama et Mmalton (cercle rouge) déstabilisent le feuillet β-A (bleu) pour former une espèce intermédiaire (au centre). Le feuillet β-A peut alors accepter la boucle contenant le centre actif (en rouge) d’autres molécules de variant Z pour former un dimère qui peut alors se propager en polymères (à droite) (© Figure reproduite à partir de [ 51] avec la permission de Proc Natl Acad Sci USA).

Actuellement, seuls des traitements palliatifs sont utilisés chez les patients ayant un déficit en α1AT. Ils incluent l’inhalation de bronchodilatateurs ou le traitement substitutif par l’injection d’α1AT purifiée. Cet éventail thérapeutique réduit explique la nécessité de développer de nouvelles stratégies pharmacologiques pour traiter le déficit en α1AT. Récemment, deux nouveaux médicaments pouvant rétablir la sécrétion du variant Z et réduire la rétention des polymères Z au sein du réticulum endoplasmique ont été identifiés (Tableau II). Il s’agit de l’inhibiteur des HDAC (histone déacétylases), le SAHA (acide subéroylanilide hydroxamique), et de l’inducteur de l’autophagie, la carbamazépine (CBZ) (Tableau II) [19, 32]. Un traitement par le SAHA rétablit la sécrétion du variant Z. Cet effet est causé, entre autres, par l’inhibition de la protéine HDAC7 et par la réduction de l’interaction entre le variant Z et la calnexine. D’autres inhibiteurs d’HDAC peuvent aussi rétablir la sécrétion du variant Z, comme le Scriptaid ou la chaperonne chimique 4-PBA (phénylbutyrate de sodium) (Tableau II) [19, 42, 43]. L’inhibiteur Scriptaid n’est pas autorisé par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et le 4-PBA s’est révélé inefficace lors d’essais cliniques. Toutefois, l’inhibiteur SAHA, approuvé pour le traitement du lymphome T cutané, induit des effets secondaires digestifs (nausées, vomissements, anorexie) et une asthénie [ 44]. Ces résultats montrent toutefois que les HDAC pourraient représenter des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des atteintes pulmonaires secondaires au déficit en α1AT.

La CBZ, quant à elle, active l’autophagie et conduit à une importante réduction de la quantité des polymères Z dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, ainsi qu’à une réduction de la fibrose hépatique causée par le variant Z dans un modèle murin [32]. La CBZ augmente également la dégradation du variant Z par le protéasome (Tableau II) [32]. Récemment, un criblage à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC, induced pluripotent stem cell) issues de patients ZZ et un criblage à partir du modèle C. elegans du déficit en α1AT ont permis d’identifier le VPA (acide valproïque), le lithium et la fluphénazine comme des agents pouvant également réduire la rétention des polymères Z dans le réticulum endoplasmique (Tableau II) [45, 46]. Tout comme la CBZ, ces molécules induisent l’autophagie.

Une autre stratégie pour traiter le déficit en α1AT est la thérapie génique. Quatre essais cliniques ont été réalisés. Cependant, ils se sont avérés peu efficaces, puisqu’ils n’ont permis d’augmenter que de 3 à 5 % la concentration en α1AT sérique, ce qui est très inférieur à la quantité nécessaire pour rétablir une concentration suffisante d’α1AT circulante [ 47].

Une autre solution thérapeutique pourrait être l’utilisation de peptides ou d’oligonucléotides, ou encore le « remaniement du génome ». Ainsi, récemment, l’utilisation des nucléases à doigt de zinc en combinaison avec la technologie de piggybac a permis de corriger la mutation Z E342K dans des cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Cette « correction génétique » permet alors de rétablir la structure et la fonction de l’α1AT in vitro et in vivo [ 48]. Toutefois, cette approche introduit également des mutations dans le génome qui pourraient s’avérer carcinogènes. Une autre option serait l’utilisation d’oligonucléotides antisens dirigés contre l’α1AT. Il a été montré que l’utilisation de cette stratégie réduit significativement l’accumulation du mutant Z et la fibrose hépatique dans un modèle murin du déficit en α1AT [ 49]. Enfin, l’utilisation d’un peptide ciblant le centre actif du variant Z a conduit à l’augmentation significative de la sécrétion d’une forme active du mutant Z et à la diminution de la formation des polymères [ 50].

Le déficit en α1AT représente une susceptibilité génétique insuffisamment diagnostiquée qui, malgré tout, touche approximativement 1 individu sur 2 000¹. La mutation Z est responsable de la forme la plus sévère de ce déficit. Cette mutation induit des lésions pulmonaires (emphysème) et hépatiques (cirrhose). Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement efficace contre le déficit en α1AT. Une meilleure compréhension des mécanismes régissant la biogenèse et les fonctions du variant Z amènera donc à l’identification de cibles thérapeutiques et de biomarqueurs. À titre d’exemple, des composés (SAHA, CBZ), utilisés dans des modèles cellulaires et/ou murins, ont permis de rétablir la sécrétion du variant Z, et de diminuer la quantité de ses polymères. La mise en évidence de ces ­composés, ainsi que la compréhension de leur mode d’action, apportent de réels espoirs dans le traitement du déficit en α1AT.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Ce travail a été réalisé avec le soutien de la Fondation pour la recherche médicale (SPF 20130526734) et de l’Association française des déficitaires en alpha-1-antitrypsine. Je remercie également les membres du laboratoire de Christophe Cullin pour leur précieux conseils.