L’identification des neurotransmetteurs dans ces noyaux a confirmé le rôle central de l’hypothalamus, mais a surtout révélé une grande diversité neuronale. L’hypothalamus des mammifères est constitué de plus de 40 noyaux histologiquement distincts, chacun divisé en sous-noyaux. La zone médiane est essentiellement composée de grands noyaux (noyau dorso-médian [DMN], noyau ventro-médian [VMN]), qui reçoivent des informations sensorielles et sont fortement interconnectés avec le reste de l’hypothalamus. Cette zone est impliquée dans l’organisation des comportements adaptatifs. La zone latérale (LHA) possède un système de communication intra- et extra-hypothalamique ; elle peut être définie comme l’interface entre les régions plus médianes et les régions cortico-limbiques d’une part, et entre les systèmes moteurs somatique et autonome d’autre part. Le noyau paraventriculaire (PVN) de l’hypothalamus représente un microcosme à l’intérieur de l’hypothalamus, dans le sens où plusieurs sous-noyaux sont connectés aux trois systèmes effecteurs : le système endocrine (groupes magnocellulaires), le système autonome et le système comportemental (groupes parvocellulaires) [5].

De nombreuses études, depuis une vingtaine d’années, ont cherché à identifier les populations neuronales hypothalamiques qui contiennent des neurotransmetteurs et des récepteurs spécifiques d’importance cruciale dans le comportement alimentaire et la régulation de la glycémie. Parmi les noyaux hypothalamiques, le noyau arqué (ARC) occupe un rôle intégrateur majeur, avec des connexions à la zone latérale, au tronc cérébral et au système cortico-limbique, entre autres [7] (Figure 1). Plusieurs populations neuronales ont été identifiées dans l’hypothalamus, sur la base de leur contenu en neurotransmetteurs. Dans le noyau arqué, deux populations neuronales principales répondent rapidement aux informations nutritionnelles. L’une exprime le gène codant pour la pro-opiomélanocortine (POMC) et le transcrit régulé par la cocaïne et les amphétamines (CART) ; elle induit un effet anorexigène [8]. La forme active de POMC est le résultat de son clivage en plusieurs neuropeptides, parmi lesquels les hormones mélanotropes α et β (α- et β-MSH), qui exercent leur effet anorexigène par leur liaison aux récepteurs MC4R (melanocortin 4 receptor) et MC3R [9]. Contrairement aux neurones POMC/CART, l’autre population de neurones du noyau arqué coexprime le neuropeptide Y (NPY) et l’agouti-related peptide (AgRP) ; elle induit un effet orexigène [10]. Ces neurones s’opposent à l’action des neurones POMC/CART, notamment par l’effet antagoniste de l’AgRP sur les récepteurs MC3/4R [10]. Les neurones du noyau arqué expriment de multiples récepteurs d’hormones. La leptine [4], mais aussi l’insuline et les métabolites tels que le glucose ou les acides gras [1], ont directement accès au noyau arqué au niveau de l’éminence médiane [31].

La deuxième composante essentielle de ce système homéostatique contrôlant la prise alimentaire et la glycémie est le tronc cérébral [11]. Le tronc cérébral contient de nombreuses voies sensitives et motrices en provenance et à destination des viscères. L’intégration des signaux renseignant le centre nerveux sur l’état énergétique de l’organisme a également lieu dans cette région de l’encéphale.

Le complexe dorsal vagal est la partie caudale du tronc cérébral ; celle-ci est composée du noyau du tractus solitaire (NTS), de l’area postrema (AP) et du noyau dorsal moteur du nerf vague (DMNX). Depuis le début des années 1990, des études ont montré que le tronc cérébral est capable d’organiser certains aspects du comportement alimentaire en l’absence d’information hypothalamique [12]. Hormis le noyau arqué, le noyau du tractus solitaire est une des seules régions du cerveau à posséder une population de neurones à POMC. Le noyau du tractus solitaire et le noyau dorsal moteur du nerf vague ont les concentrations les plus élevées de MC4R dans l’encéphale [11]. Le complexe dorsal vague exprime également fortement le récepteur à la leptine [11]. Une autre similitude avec l’hypothalamus est la possibilité que l’area postrema (ainsi que certaines parties très vascularisées du noyau du tractus solitaire) puisse détecter des hormones circulantes et d’autres facteurs. Ainsi, l’information transmise par les hormones gastro-intestinales accède directement au noyau du tractus solitaire par l’intermédiaire de récepteurs dans l’area postrema et des nombreuses projections de celle-ci au noyau du tractus solitaire (Figure 1). De plus, comme l’hypothalamus, le noyau du tractus solitaire possède des neurones sensibles au glucose [11].

C’est après avoir intégré tous ces signaux que l’hypothalamus et le tronc cérébral sont en mesure de réguler la glycémie, finement et rapidement, en mobilisant les systèmes nerveux efférents sympathique et parasympathique portés par le nerf vague et les nerfs sympathiques. Un effet majeur prend place au niveau du foie et de la production endogène de glucose. Le tonus sympathique augmente la glycémie en activant la glycogénolyse hépatique, tandis que le tonus parasympathique stoppe la production hépatique de glucose, en particulier en stimulant le stockage de glycogène [13]. Une dérégulation de ces mécanismes de contrôle est donc susceptible d’altérer de façon déterminante l’homéostasie glucidique et d’installer les conditions du pré-diabète.

L’innervation des viscères par le système nerveux autonome se fait par les nerfs vagues et splanchniques (Figure 2). Les nerfs vagues (nerfs crâniens X) émergent principalement du tronc cérébral et transmettent des informations efférentes, mais aussi des influx sensitifs provenant des viscères thoraciques et abdominaux, des barorécepteurs de la crosse de l’aorte, des chémorécepteurs de la crosse de l’aorte, des glomus carotidiens (chémorécepteurs pour la respiration), et des calicules gustatifs de la partie postérieure de la langue. Les deux nerfs vagues (ventral et dorsal) fournissent des neurofibres au cou et aux plexus nerveux, qui desservent pratiquement tous les organes des cavités thoracique et abdominale [14]. Les nerfs vagues innervent le foie, la vésicule biliaire, l’estomac, l’intestin grêle, les reins, le pancréas et la partie proximale du gros intestin (le rectum étant innervé par les nerfs splanchniques pelviens). Ils transmettent essentiellement les signaux parasympathiques.

L’innervation sympathique de l’abdomen est assurée par des neurofibres post-ganglionnaires provenant de T5 (cinquième nerf thoracique) à L2 (deuxième nerf lombaire), qui empruntent certains nerfs splanchniques et font synapse, principalement dans les ganglions cœliaque et mésentérique supérieur [23]. Les neurofibres issues de ces ganglions rejoignent habituellement leurs organes cibles en compagnie des artères qui les desservent. Elles innervent ainsi l’estomac, les intestins (sauf la moitié distale du gros intestin), le foie, la rate et les reins (Figure 2). Comme les nerfs vagues, les nerfs splanchniques transmettent aussi des signaux sensitifs à destination du centre nerveux.

La zone hépato-portale possède une triple innervation périphérique assurée par les deux branches du nerf vague et le nerf splanchnique [14]. La veine porte, qui rassemble les veines mésentériques irriguant l’intestin sur toute sa longueur, est en position idéale pour détecter les informations nutritionnelles issues des repas, avant que les nutriments ne soient métabolisés par le foie. En accord avec ce rôle important de détection, les parois de la veine porte sont traversées par un réseau très dense d’astrocytes et de neurones depuis la périphérie de la veine jusqu’au lumen sanguin [15].

Bien que les nutriments soient capables d’induire, dans la période suivant leur absorption, des réponses influençant la prise alimentaire et le métabolisme après le passage dans le foie, seule la région hépato-portale est exposée à l’ensemble des signaux issus de l’alimentation ; tous les autres organes reçoivent ces informations après une utilisation au moins partielle des nutriments dans le foie, le cœur et les poumons. Un apport de lipides dans le lumen intestinal ou de glucose dans la veine porte, pendant (dans le cas des lipides) ou peu après (dans le cas du glucose) la digestion d’un repas, active les neurones localisés dans la paroi de la veine porte pour le glucose, ou dans le système nerveux gastro-intestinal au sens large pour les lipides [16]. Cela permet au cerveau de moduler aussi bien l’appétit que le flux de glucose produit par le foie (pour revue récente, [17]). On pense que ces mécanismes sont, en particulier, à l’origine des effets rapides sur la régulation de la glycémie observés après un by-pass gastrique chez les rongeurs [18, 19].

Le flux d’apparition du glucose dans la veine porte lors de la digestion d’un repas riche en glucides (environ 50 % des apports caloriques) est élevé. Il représenterait une à deux fois l’équivalent de la production endogène de glucose totale [17]. La perfusion d’un tel flux de glucose induit des réponses physiologiques et comportementales complexes, telles qu’une diminution de la prise alimentaire, une modification de la préférence alimentaire, et une modification de l’activité électrique des afférences hépato-portales vagales et spinales, associées à un changement de l’activité des neurones hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la faim [17]. Cependant, la perfusion à des flux nettement inférieurs (environ un sixième à un tiers de la production endogène de glucose) est suffisante pour déclencher, à la fois, une diminution de la prise alimentaire et une activation des régions hypothalamiques contrôlant l’homéostasie énergétique [20]. Bien que les deux flux de glucose portal puissent représenter ce qui a lieu en période post-prandiale, il a été clairement établi que l’arrivée, même massive, de glucose dans la veine porte ne détermine pas la fin d’un repas en cours, mais conditionne plutôt la taille du repas suivant [21]. Cela suggère fortement une relation entre détection du glucose portal et satiété. En accord avec cette hypothèse, la région portale est un lieu crucial de détection d’une hypoglycémie d’installation lente [22], qui pourrait mimer la transition entre un l’état nourri et l’état qui est observé dans la période suivant l’absorption.

Il est intéressant de mentionner qu’un grand nombre d’arguments suggèrent un rôle clé du récepteur de glucose/cotransporteur de sodium SGLT3 (sodium-glucose linked transporter 3) - et non du transporteur de glucose Glut2, comme on le pense généralement - dans la détection de l’apparition du glucose portal à de faibles flux physiologiques. En effet, la détection de glucose portal est inhibée par la phlorizine (un inhibiteur spécifique des protéines de la famille des SGLT), alors que la perfusion de 3-O-méthylglucose (un analogue du glucose non phosphorylable), qui est capable de se lier à SGLT3, active le système de détection du glucose portal [15]. Autre observation remarquable : alors que la région portale est innervée par les deux voies vagale et spinale [14], la détection portale de glucose n’est pas altérée par une ablation chirurgicale du nerf vague [15]. Le signal porté par le glucose portal pourrait être relayé par les fibres afférentes des deux voies vagale et spinale, alors qu’on pense généralement que c’est la voie vagale qui transmet les signaux afférents au cerveau [14].

La détection portale de glucose revêt une importance particulière, car ce processus est mis en jeu par deux types de nutriments et est requis pour que ces nutriments exercent leurs effets. En effet, ce système a permis d’expliquer les effets bénéfiques associés aux régimes riches en protéines [20, 23] ou en fibres solubles [24]. Il a ainsi été récemment démontré que l’effet de satiété, bien connu lors des régimes enrichis en protéines, est indirectement transmis au cerveau via l’activation de la néoglucogenèse intestinale et d’un signal glucose portal. Ce signal prend place pendant la période suivant l’absorption ; ceci a permis de comprendre le fait que le glucose exerce des effets de satiété et non de rassasiement [20]. De façon intéressante, l’activation de ce signal se traduit aussi par des effets bénéfiques sur la sensibilité à l’insuline de la production endogène de glucose [25]. Sur le plan mécanistique, la détection portale préalable des peptides par les récepteurs µ-opioïdes de la paroi de la veine porte et l’arc réflexe nerveux est impliquée dans l’induction de la néoglucogenèse intestinale, mettant en exergue à nouveau le rôle clé du système nerveux périphérique et du cerveau [23].

De même, l’induction de la néoglucogenèse intestinale a permis d’expliquer les effets anti-obésité et anti-diabète des fibres alimentaires, qui sont fermentées en métabolites intermédiaires puis en acides gras à courte chaîne (propionate et butyrate) par le microbiote intestinal [30] ; ces effets sont connus depuis très longtemps, mais restent inexpliqués au plan des mécanismes. Ici encore, un premier circuit nerveux veine porte-cerveau, engagé par le récepteur des acides gras FFAR3 (free fatty acid receptor 3) (GPR41) présent dans le système nerveux périportal [32], permet d’expliquer l’effet du propionate en termes d’induction de l’expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale [24]. Le propionate sert également de précurseur pour le glucose produit par la néoglucogenèse intestinale. Le butyrate, quant à lui, induit l’expression des gènes contrôlant la néoglucogenèse intestinale par un mécanisme direct lié à son effet de substrat énergétique pour les cellules intestinales, et non par une communication intestin-cerveau. Dans un deuxième temps, le glucose produit exerce ses effets bénéfiques sur la dépense énergétique de repos et la sensibilité à l’insuline via le signal glucose au niveau portal [24]. Ainsi, l’effet anti-obésité et anti-diabète des fibres alimentaires met en lumière la complexité des interactions entre le métabolisme intestinal des nutriments et le système nerveux péri-intestinal et central, et l’importance de ces interactions sur la régulation de l’homéostasie énergétique en général et de la glycémie en particulier.

Enfin, il faut souligner que dans le foie, s’ajoutant aux régulations passant par l’expression génique, des régulations biochimiques de l’activité de la glucose-6 phosphatase prennent place, en particulier sous l’influence des nutriments [26–29]. Si ces dernières prenaient place aussi au niveau de l’intestin, cela pourrait rendre encore plus complexe et diversifiée la façon dont la néoglucogenèse intestinale et le signal glucose portal pourraient influencer le contrôle glycémique via leur action sur l’hypothalamus. Cette hypothèse mérite certainement d’être considérée.