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Med Sci (Paris). 2015 April; 31(4): 383–388.
Published online 2015 May 8. doi: 10.1051/medsci/20153104012.

Vers une explication des effets mnémoniques des glucocorticoïdes ?

Freddy Jeanneteau1*

1Institut de génomique fonctionnelle, département de physiologie, Inserm U661, CNRS UMR 5203, équipe Avenir, 141, rue de la Cardonille, 34070 Montpellier, France
Corresponding author.
 

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Le cerveau est capable d’une plasticité structurale et fonctionnelle considérable pendant le développement, et cette propriété persiste chez l’adulte [1]. Comme interfaces fonctionnelles entre les neurones, les synapses sont impliquées dans l’assemblage des réseaux neuronaux et l’intégration de l’information. C’est par le contact avec l’axone d’un neurone présynaptique que les épines dendritiques des neurones post-synaptiques filtrent et transforment l’information. Une fois établies, les synapses peuvent persister pendant de très longues périodes. Mais elles peuvent aussi être éliminées en fonction du contexte [2]. L’expérience, par exemple, peut modifier l’organisation des réseaux neuronaux [1, 3]. L’étude du rôle des hormones dans le cerveau a contribué à notre compréhension de ce phénomène important [4, 5]. En particulier, les glucocorticoïdes, dont la sécrétion est sensible au stress, causent un réarrangement réversible des réseaux de connectivité neuronale dans les régions du cerveau impliquées dans l’apprentissage de la récompense, de la cognition, des émotions, de la perception sensorielle [67]. Une hypothèse est que les glucocorticoïdes, bien qu’accessibles à tous les neurones du cerveau, modifieraient les réseaux neuronaux sensibles au contexte environnemental tout en préservant les autres [8, 9]. Rares sont les preuves physiologiques directes d’une telle spécificité d’action. L’imagerie fonctionnelle in vivo, grâce au suivi longitudinal de la dynamique structurale des mêmes neurones au cours des changements de contextes qu’elle permet, valide l’hypothèse d’une coïncidence de détection entre les signalisations induites par les glucocorticoïdes et l’activité neuronale. Reste à déterminer si les traces de la mémoire (engrammes) (voir Glossaire)1 s’établissent par l’intermédiaire de ce type de mécanisme.

Les glucocorticoïdes augmentent le renouvellement des épines dendritiques

Des études classiques de comportement et d’électrophysiologie indiquent que les glucocorticoïdes ont des effets robustes, mais complexes, sur la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire [9]. Ces effets sont exprimés sous la forme caractéristique de courbe inversée, car seule une concentration optimale de glucocorticoïde, introduite au bon moment, produit une plasticité maximale. Des concentrations trop faibles ou trop fortes, voire hors contexte, produisent des effets délétères [911].

L’imagerie in vivo de la dynamique des épines dendritiques offre une vision complémentaire de celle qu’offre l’électrophysiologie. En effet, une seule injection de glucocorticoïdes permet d’augmenter, en fonction de la dose, la formation et l’élimination des épines dendritiques du cortex sensoriel murin [ . Pour arriver à ce résultat, les glucocorticoïdes empruntent des voies mécanistiques distinctes. Ainsi, la formation des épines est un phénomène rapide (de lx2019;ordre de quelques minutes) alors que l’élimination est un processus beaucoup plus lent (de l’ordre de quelques heures) qui fait intervenir la transcription de nouveaux gènes. Sur la durée, ces phénomènes s’équilibrent, c’est-à-dire qu’il ya autant d’épines formées que d’épines éliminées. Cette forme de plasticité est d’autant plus robuste que l’animal est jeune, mais elle persiste aussi chez l’adulte (Tableau I).

L’augmentation du renouvellement des épines dendritiques par l’administration de glucocorticoïdes exogènes n’est pas spécifique d’une région du cortex, elle est détectée dans toutes les structures corticales étudiées (les cortex moteur, sensoriel et frontal). Rien d’étonnant puisque les récepteurs des glucocorticoïdes de type GR2, sont ubiquitaires [8, 31]. Au contraire, les récepteurs de type MR, aussi impliqués dans le processus d’élimination des épines, sont peu exprimés dans le cortex. La forte affinité des récepteurs MR pour les glucocorticoïdes, comparée à la faible affinité des récepteurs GR, pourrait compenser cette différence d’expression sans remettre en question un modèle à deux récepteurs

S’ils sont présents en excès, les glucocorticoïdes causent une perte nette d’épines, non seulement des épines nouvelles, mais aussi des épines anciennes, formées au cours du développement. Au contraire, un déficit de glucocorticoïdes, par exemple secondaire à une surrénalectomie, fige la dynamique des épines dendritiques, empêchant le renouvellement de celles-ci (Tableau I). Se pose donc la question de l’utilité physiologique de cette plasticité structurale apparemment non spécifique. L’idée est que l’augmentation de la dynamique des épines dendritiques offre une fenêtre de plasticité pour le réarrangement des réseaux de neurones. En principe, seuls les réseaux neuronaux recrutés par le contexte seraient capables d’exploiter cette fenêtre de plasticité. Des changements d’environnement (par exemple lors d’enrichissement, de stress, d’apprentissage, etc.) pourraient se traduire en réarrangements des réseaux neuronaux s’il y a coïncidence de détection entre l’activité des glucocorticoïdes et l’activité neuronale.

Les bases structurales de la mémoire

C’est pour explorer cette hypothèse de coïncidence que nous avons récemment évalué [13] le rôle des oscillations physiologiques circadiennes des taux de glucocorticoïdes sur la dynamique des épines dendritiques dans plusieurs régions du cortex au cours de l’acquisition et de la consolidation d’une tâche motrice. L’apprentissage moteur n’a pas d’effet sur la plasticité dendritique dans le cortex sensoriel et le cortex frontal. En revanche, dans le cortex moteur, les pics circadiens des taux de glucocorticoïdes facilitent le réarrangement des épines après un apprentissage. Les creux de ces taux circadiens sont, eux, nécessaires à la stabilisation des nouvelles épines qui sont importantes pour la mémoire. Ce réarrangement des épines dendritiques est durable, puisqu’une proportion significative des nouvelles épines formées pendant l’apprentissage survit à long terme. Enfin, la persistance de ces épines est proportionnelle à la performance comportementale évaluée longtemps après l’apprentissage [13]. En principe, c’est parce qu’elles sont stabilisées par l’apprentissage que les épines dendritiques constituent ce que l’on pourrait désigner comme une « unité de stockage de l’information » [14].

Si les traces anatomiques de la mémoire sont codées par des réarrangements entre neurones, ceux-ci devraient, a priori, persister longtemps après l’apprentissage, être spécifiques des neurones activés par l’apprentissage et sensibles au type de tâche apprise. La coïncidence du pic de glucocorticoïdes et de l’apprentissage façonne la connectivité des neurones spécifiquement activés par la tâche comportementale. En revanche, l’absence de coïncidence entre le pic de glucocorticoïdes et l’apprentissage est sans effet (Figure 1).

Pendant la semaine consécutive à l’apprentissage, une dérégulation des oscillations des taux de glucocorticoïdes empêche la consolidation de la mémoire et la survie des épines nouvelles formées au moment de l’apprentissage. Ces nouvelles données associent donc les processus de formation des épines dendritiques à l’apprentissage, tandis que la survie et l’élimination des épines dendritiques serviraient à la consolidation et à la rétention de la mémoire. Elles confirment les précédentes observations collectées par des méthodes comportementales et électrophysiologiques [8, 9]. D’ailleurs la rapidité du processus de la formation des épines, comparée à la lenteur des mécanismes de leur survie et de leur élimination, explique pourquoi des variations de l’activité des glucocorticoïdes pendant ces périodes critiques facilitent ou détruisent la mémoire [8]. En effet, la survie des nouvelles épines dendritiques et l’élimination d’épines préexistantes dans le cortex moteur sont deux processus essentiels à l’acquisition et la consolidation d’une nouvelle tâche motrice. Si un ensemble d’épines est façonné au cours d’un apprentissage, la rétention de cet apprentissage devrait dépendre de la survie de cet ensemble d’épines.

Ce modèle a été testé aux limites de la physiologie en évaluant, par exemple, les effets d’une absence ou d’un excès chronique de glucocorticoïdes sur la dynamique des épines dans le cortex moteur pendant l’acquisition et la consolidation d’une tâche motrice [13]. Tout d’abord, une exposition prolongée à des glucocorticoïdes après une tâche d’apprentissage perturbe la rétention de la mémoire et cause une perte des épines formées pendant, et même avant, l’apprentissage. Ainsi, la rétention de la mémoire serait perturbée, car trop de glucocorticoïdes empêcherait la formation de nouvelles épines et exagèrerait l’élimination d’épines préexistantes. Cette situation rappelle les déficits anatomiques, cognitifs et physiologiques détectés chez les patients atteints de dépression majeure [15, 16]. Un déficit en glucocorticoïdes prévient, non seulement la formation, mais aussi l’élimination, d’épines dendritiques ; ce défaut de plasticité structurale se traduirait par un déficit d’apprentissage (Figure 2). Cette situation rappelle les symptômes de patients souffrant de stress post-traumatique [17].

Quelques règles de la plasticité d’un engramme cortical induite par des glucocorticoïdes

L’étude des effets mnémoniques des glucocorticoïdes sur la plasticité des épines dendritiques dans un contexte d’apprentissage a donc permis d’établir des règles de la plasticité de l’engramme :

(1) La formation et l’élimination des épines sont des processus dissociés dans le temps, mais équilibrés pour atténuer l’impact de l’apprentissage sur le nombre net d’épines.

(2) La survie des nouvelles épines est corrélée à l’élimination d’épines préexistantes.

(3) La capacité mnésique est proportionnelle à la survie d’un ensemble d’épines.

On observe une exception à ces règles lorsque les rythmes circadiens de la sécrétion de glucocorticoïdes sont perturbés. C’est le cas dans de nombreuses maladies psychiatriques et neurodégénératives qui agissent comme des facteurs aggravants des troubles cognitifs [1720].

Des mécanismes rapides facilitent la formation des épines dendritiques associées à l’apprentissage

Pour produire cette plasticité des épines dendritiques, les glucocorticoïdes utilisent des mécanismes génomiques et non génomiques qui coïncident avec l’activité neuronale contrôlée par les neurotransmetteurs excitateurs, des facteurs neurotrophiques et des neuropeptides [21, 22]. Des efforts considérables ont été dévolus à la compréhension des mécanismes de plasticité morphologique dans les contextes d’apprentissage et de rétention [23]. Ainsi, la plasticité structurale à court terme dépendrait de modifications post-traductionnelles de protéines associées au cytosquelette, alors que des changements persistants dépendraient également de processus transcriptionnels [24, 25]. Si l’application locale in vivo de glucocorticoïdes par le biais d’une craniotomie augmente rapidement (< 20 minutes) la formation d’épines dendritiques, celle d’antagonistes du récepteur de glucocorticoïdes (GR) empêche cette formation. En revanche, la forte augmentation de la formation d’épines induite par une seule injection de glucocorticoïdes persiste en présence d’actinomycine D, un inhibiteur de la transcription, et après traitement avec un glucocorticoïde synthétique (Cort:BSA) qui ne peut pas accéder aux récepteurs cytoplasmiques3 (voire synaptiques). On peut donc en conclure que le pic de glucocorticoïdes facilite la formation d’épines par un mécanisme rapide non génomique qui dépend de GR (Figure 3).

Les effets rapides et promnésiques des glucocorticoïdes et la formation de nouvelles épines dépendent de la polymérisation du cytosquelette d’actine par la voie de signalisation LIMK1/cofiline [13]. Le gène LIMK1 (lim domain kinase 1), qui est situé sur le locus q11.23 du chromosome 7 chez l’homme est supprimé, entre autres, par une microdélétion qui touche cette région du chromosome 7 dans le syndrome neurodéveloppemental de Williams, caractérisé par des déficits sévères de plasticité synaptique et des capacités cognitives. Plus spécifiquement, l’invalidation génétique du gène limk1 chez la souris confirme, en partie, la symptomatologie du syndrome de Williams ; elle empêche notamment l’augmentation du taux de renouvellement des épines dendritiques induite normalement par une application de glucocorticoïdes directement sur le cortex par craniotomie [13].

Des mécanismes lents qui facilitent l’élimination et la survie des épines dendritiques associées à l’apprentissage

Les glucocorticoïdes agissent aussi au niveau génomique pour établir le lien entre plasticité synaptique et apprentissage et exercer leurs effets mnémoniques [8]. Puisque seule une petite fraction des épines dendritiques formées pendant l’apprentissage survit au détriment des épines formées avant l’apprentissage, se pose la question de savoir si le choix des épines à éliminer et des épines à maintenir est le résultat d’un mécanisme stochastique ou prédéterminé. Grâce à une approche de criblage génétique, nous avons déterminé que le niveau de BDNF (brain derived neurotrophic factor) influence dramatiquement l’expression du répertoire de gènes sensibles aux glucocorticoïdes, en favorisant le recrutement de cofacteurs spécifiques du récepteur de type GR [26]. Pour cibler certains gènes du répertoire sensibles au récepteur nucléaire, la signalisation du BDNF induit rapidement (de l’ordre de la minute) la phosphorylation du GR sur des sites spécifiques de la liaison de GR à des cofacteurs comme CREB1 (CAMP responsive element binding protein 1) [26] (Figure 3).

Parmi les protéines intermédiaires mises en jeu par la convergence des voies de signalisation du BDNF et des glucocorticoïdes, la phosphatase MKP-1 (mitogen-activated protein [MAP] kinase phosphatase-1), qui désactive la voie de MAP-kinase, facilite le réarrangement structural des neurones. La persistance d’une expression trop élevée du gène correspondant peut, chez l’homme comme chez la souris, conduire à des troubles du comportement cognitif [27]. Au contraire, l’ablation du gène mkp-1 empêche le réarrangement structural des neurones et protège des effets délétères du stress sur l’apprentissage [28, 29]. En outre, manipuler l’expression d’un seul des gènes cibles impliqués dans ces deux voies est suffisant pour induire - ou empêcher - des dysfonctionnements synaptiques engendrés par un déséquilibre des rythmes de sécrétion des glucocorticoïdes.

Conclusions et perspectives

Performance comportementale et réarrangement des épines dendritiques sont des processus optimaux lorsqu’ils coïncident avec le pic du taux de glucocorticoïdes dans le milieu hormonal, et quand les creux oscillatoires sont respectés. Ainsi, la mémoire pourrait être codée par des ensembles d’épines qui résultent des processus de formation et d’élimination. À la suite d’un stress sévère, le nombre d’épines éliminées est supérieur au nombre d’épines formées, le résultat pouvant conduire à des déficits cognitifs, des maladies psychiatriques et à un vieillissement prématuré. En effet, les perturbations du rythme circadien de la sécrétion de glucocorticoïdes dans le milieu hormonal sont très fréquentes dans les maladies psychiatriques, et s’aggravent au cours du vieillissement [27, 30].

Si le concept est clair, il reste cependant de nombreuses questions à élucider. Par exemple, comment une seule hormone, conservée, peut-elle produire des effets aussi complexes, spécifiques et sensibles au développement ? Est-ce qu’empêcher la dynamique des épines dendritiques suffit à protéger les réseaux neuronaux des effets nocifs du stress chronique ? Si c’est le cas, est-ce au détriment de l’apprentissage ? Enfin, la phosphorylation du récepteur des glucocorticoïdes par le BDNF peut-elle représenter un outil mnémonique qui serait exploitable pour lutter contre les effets délétères du stress ?

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
 

Glossaire
Glucocorticoïde : hormone (cortisol chez l’homme et corticostérone chez la souris ) sécrétée en réponse au stress, à un nouvel environnement (nouveauté) et aux rythmes circadiens.
Stress : conditions environnementales qui nécessitent une adaptation physiologique de l’organisme. Le stress est intimement lié à l’apprentissage.
Engramme : traces de la mémoire (anatomiques ou fonctionnelles).
Épine dendritique : compartiment post-synaptique dynamique composé du cytosquelette d’actine et de récepteurs et d’effecteurs des neurotransmetteurs.
Code d’épines : le résultat des processus de formation, de survie et d’élimination des épines dendritiques.
GR : glucocorticoid receptor ; récepteur ubiquitaire de basse affinité pour les glucocorticoïdes. Récepteur nucléaire. Facteur de transcription aussi capable de signalisation synaptique rapide.
MR : mineralocorticoid receptor ; récepteur limbique de haute affinité pour les glucocorticoïdes. Facteur de transcription aussi capable de signalisation synaptique rapide.
BDNF : brain-derived neurotrophic factor ; neurotrophine sécrétée de façon dépendante de l’activité neuronale.
Coïncidence de détection : deux signaux se manifestant ensemble créent une réponse distincte de la somme des deux réponses individuelles
Phosphorylation : modification protéique post-traductionnelle. La phosphorylation de GR interprète la coïncidence des voies du BDNF et des glucocorticoïdes.

 
Footnotes
1 Plusieurs définitions d’usage sont consultables dans le Glossaire.
2 Les récepteurs des hormones stéroïdiennes regroupent les récepteurs GR des glucocorticoïdes (dont il existe deux isoformes a et b), les récepteurs MR des minérolocorcicoïdes (aldostérone) qui lient aussi le cortisol et les glucococorticoïdes, et les récepteurs AR des androgènes.
3 Ce glucococorticoïde de synthèse - corticosterone–bovine serum albumin conjugate - ne peut pas traverser la membrane cytoplasmique en raison de son poids moléculaire élevé.
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