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| Med Sci (Paris). 2015 May; 31(5): 493–498. Published online 2015 June 9. doi: 10.1051/medsci/20153105010.La chémérine Une adipocytokine pro-inflammatoire impliquée dans la fonction de reproduction ? Maxime Reverchon,1 Christelle Ramé,1 and Joëlle Dupont1* 1Unité de physiologie de la reproduction et des comportements, UMR 6175 INRA-CNRS-université François Rabelais de Tours, 37380Nouzilly, France |
Depuis plusieurs années, le tissu adipeux est considéré comme un véritable organe endocrine capable de sécréter des molécules, appelées adipocytokines, impliquées dans la régulation de l’homéostasie énergétique. La chémérine est l’une de ces adipocytokines, récemment découverte. Elle joue un rôle important dans le développement de l’inflammation, mais aussi dans l’adipogenèse et la régulation du métabolisme du glucose dans les cellules musculaires squelettiques et les cellules endothéliales. Dans cette synthèse, nous décrirons brièvement les rôles connus de la chémérine dans le métabolisme et la reproduction, chez la femelle et le mâle, puis son implication potentielle dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) chez la femme et son importance dans la physiologie fœto-maternelle. |
La chémérine est une protéine chémoattractante de 163 acides aminés. Une pré-prochémérine est synthétisée, sécrétée ensuite sous la forme d’un précurseur inactif, la prochémérine (Figure 1). Celle-ci est activée par clivage de sa partie carboxy-terminale par différentes enzymes (cathepsine G, plasmine, élastase, ainsi que carboxypeptidase N/B et chymase) libérant différentes isoformes dépourvues chacune de plusieurs acides aminés terminaux [1] comme le décrit la Figure 1. Dans le plasma de l’homme sain, la prochémérine représente 80 % de la chémérine totale, alors que dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrite, ou dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de glioblastome, la chémérine 158K est prépondérante [2]. Dans tous les cas, de faibles taux de chémérine S157 ont été retrouvés [2]. Dans la littérature, les concentrations plasmatique et sérique de la chémérine varient entre 3 et 4,4 nM chez l’homme [3, 4] et 0,5 à 0,6 nM chez la souris [5]. L’homologie de séquence primaire de la chémérine humaine avec celle du porc est de 84 %, 79 % avec le bovin, 66 % avec le rat et 63 % avec la souris [6]. La chémérine est exprimée dans plusieurs tissus, principalement le foie, le rein, le pancréas, mais aussi le tissu adipeux brun et blanc d’où sa qualification d’adipocytokine. Elle est aussi présente dans l’hypophyse, le placenta, l’ovaire et le testicule, suggérant son rôle potentiel dans la reproduction.
 | Figure 1.
Mécanisme de régulation protéolytique de la chémérine. Après clivage du peptide signal de 20 acides aminés, la préprochémérine est libérée dans la circulation sous forme d’un précurseur inactif, la prochémérine (143 acides aminés). Ce précurseur nécessite un ou des clivages en position carboxy-terminale pour générer une chémérine active. Ces clivages font intervenir des enzymes impliquées dans la coagulation, la fibrinolyse et l’inflammation comme la plasmine, les carboxypeptidases N/B ou l’élastase : la plasmine et l’élastase libèrent respectivement la chémérine-K158 et la chémérine-S157, tandis que la cathepsine G et la chymase des mastocytes sont à l’origine des chémérines -F156 et -F154, respectivement. |
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Mode d’action de la chémérine La chémérine interagit avec les cellules en se fixant sur trois récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G : CMKLR1 (chemokine like receptor 1, aussi connu sous les noms chemR23 ou DEZ), GPR1 (G protein-coupled receptor 1) et CCRL2 (C-C chemokine receptor-like 2, pour revue [7, 8]) (Figure 2). CMKLR1 est majoritairement exprimé par les monocytes/macrophages, les cellules lymphocytaires NK (natural killer) et les cellules dendritiques plasmacytoïdes [9]. Ce récepteur est également présent dans le tissu adipeux [10]. Dans les cellules CHO (chinese hamster ovary) transfectées avec le gène codant CMKLR1, l’activation du récepteur mobilise le calcium intracellulaire et inhibe l’accumulation d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique) via une protéine G inhibitrice (Gi) [1] (Figure 2). Dans les cellules musculaires et endothéliales, elle induit aussi l’activation, ou l’inhibition, de plusieurs autres voies de signalisation comme les MAPK (mitogen activated protein kinase) ERK1/2 (extracellular regulated kinase 1/2) et P38, la PKB (protéine kinase B), l’AMPK (adénosine monophosphate kinase) et NFkB (nuclear factor-kappa B) [11–13] (Figure 2). Contrairement à CMKLR1, le récepteur GPR1 n’est pas présent à la surface des cellules immunitaires, mais est exprimé par des cellules du système nerveux central comme les cellules de l’hippocampe, ou encore les cellules U7 (lignée de glioblastome) [14, 15]. Dans des cellules HEK (human embryonic kidney) 293T transfectées avec le récepteur GPR1, la fixation de la chémérine S157 entraîne une faible mobilisation calcique [16]. Enfin, CCRL2 n’induit pas de signalisation intracellulaire connue à ce jour [17, 18]. Ce récepteur est fortement exprimé dans les cellules endothéliales du poumon et plus faiblement au niveau du foie [19]. Il pourrait réguler la biodisponibilité de la chémérine en la séquestrant et en la présentant au récepteur CMKLR1 présent sur des cellules voisines [18].
 | Figure 2.
Activation de la prochémérine après clivage de sa partie terminale en chémérine active et fixation sur ses trois récepteurs connus à ce jour, CMKLR1, GPR1 et CCRL2. La forme immature de la chémérine (prochémérine) est clivée à son extrémité carboxy-terminale par une protéase extracellulaire en une forme biologiquement active de 16 kDa. La chémérine interagit au niveau cellulaire avec trois récepteurs à sept domaines transmembranaires appelés : CMKLR1, GPR1 et CCRL2. Contrairement à CCRL2, pour lequel aucun signal n’a été décrit à ce jour, CMKLR1 (le plus étudié) et GPR1 peuvent moduler la concentration d’AMPc, mais aussi d’autres voies de signalisation comme les MAPK ERK1/2 et P38, l’AMPK, la PKB et NF-kB indépendamment ou non de la protéine G inhibitrice (Gi). AMPc : adénosine monophosphate cyclique, MAPK : mitogen-activated protein kinase ; ERK1/2 : extracellular signal-regulated kinases 1 et 2; PKB : protéine kinase B ; AMPK : adénosine monophosphate kinase ; NF-kB : nuclear factor-kappa B ; ↗ : augmente l’activation pour MAPK ERK1/2, p38, PKB, AMPK et NF-kB ; ↘ : la diminue (adaptée de [ 52]). |
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Rôle de la chémérine dans le métabolisme La concentration circulante de chémérine est augmentée non seulement dans des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde [20], mais aussi dans l’obésité et les pathologies métaboliques qui lui sont associées [21]. Chez l’homme, mais aussi chez les rongeurs, plusieurs études montrent un lien entre les taux plasmatiques de chémérine, l’obésité et le syndrome métabolique [21–24]. Ainsi, chez des rats nourris avec un régime enrichi en lipides, les taux plasmatiques de chémérine augmentent, de même que l’expression de la chémérine et de son récepteur CMKLR1 au niveau du tissu adipeux, mais également de l’adipocyte isolé [25, 26]. Chez la souris, une invalidation du gène Cmklr1 entraîne une diminution de l’adiposité et une augmentation de l’intolérance au glucose [27] bien que Rouger et al. aient observé une augmentation de l’adiposité chez des souris Cmklr1-/- [28]. L’invalidation de Gpr1, codant le second récepteur de la chémérine, entraîne aussi une intolérance au glucose, mais uniquement au cours d’un régime enrichi en lipides [29]. Comme chez les rongeurs, les niveaux circulants de chémérine chez l’homme sont corrélés positivement avec l’indice de masse corporelle, le taux de triglycérides et les niveaux plasmatiques de cytokines inflammatoires [21, 22]. In vitro, la synthèse de chémérine par les adipocytes humains ou murins est induite par les cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-1β et le TNF-α (tumor necrosis factor) [30]. Parlee et al. ont ainsi observé que l’exposition au TNF-α augmentait la concentration de chémérine active dans le milieu de culture [23]. Ex vivo, des explants de tissu adipeux de patients obèses sécrètent plus de chémérine que des explants de patients non obèses [11]. Chez la vache, les niveaux d’expression de la chémérine et de son récepteur CMKLR1 sont également régulés durant la différenciation des adipocytes mais aussi, plus spécifiquement, par le TNF-α[31]. Ainsi, des cytokines inflammatoires pourraient stimuler la production de chémérine par les adipocytes, expliquant en partie les taux plasmatiques élevés observés en cas d’obésité. La chémérine et son récepteur CMKLR1 jouent un rôle important dans l’adipogenèse et l’homéostasie métabolique. Goralsky et al. ont montré qu’au niveau du tissu adipeux blanc, il n’y avait pas de différence d’expression de la chémérine et de son récepteur en fonction de la localisation du tissu adipeux [10]. En revanche, dans la même étude, les auteurs ont mis en évidence que l’expression de la chémérine et de CMKLR1 était deux fois plus importante dans les adipocytes que dans les cellules non adipocytaires du tissu adipeux [10]. In vitro, l’invalidation du gène codant la chémérine, ou de celui codant son récepteur Cmklr1, dans des préadipocytes de la lignée murine 3T3-L1 ou des adipocytes matures, réduit l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et des lipides, comme le gène codant le transporteur de glucose sensible à l’insuline, GLUT4, ou celui codant la lipase hormono-sensible [10]. Chez l’homme ou la souris, le promoteur du gène de la chémérine contient des sites de liaison pour PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor g) et la famille des facteurs de transcription SREBP (sterol regulatory element-binding protein), connus pour favoriser l’adipogenèse [32, 33]. L’expression de la chémérine et de CMKLR1 dans les cellules 3T3-L1 est ainsi augmentée en présence de troglitazone, un ligand du récepteur nucléaire PPARg [25]. De plus, l’inhibition de SREBP2 par un siARN dans les préadipocytes 3T3-L1 induit une forte diminution en cholestérol, en triglycérides mais aussi en chémérine, dans ces cellules. La restauration de l’homéostasie du cholestérol y induit la synthèse de chémérine. Ainsi, un faible taux de cholestérol est directement lié à une augmentation de l’expression de la chémérine [34]. Chez la vache, Muruganandan et son équipe ont montré que le gène codant la chémérine possède aussi, dans sa région promotrice, des éléments de réponse à PPAR- (peroxisome proliferator response element - PPRE), ce qui est en accord avec les données de Suzuki et al. qui ont observé une augmentation simultanée de l’expression de PPAR-γ2 et de la chémérine au cours de la différenciation des adipocytes bovins [31, 35]. Dans les adipocytes 3T3-L1, la chémérine recombinante inhibe le captage de glucose en réponse à l’insuline [30]. Cependant, l’injection de chémérine recombinante in vivo n’a pas d’effet sur le captage du glucose par le tissu adipeux chez la souris [24]. Chez l’homme, l’insuline augmente, ex vivo, l’expression de la chémérine dans des explants de tissus adipeux. In vivo une hyperinsulinémie prolongée provoque une augmentation de la concentration de chémérine chez des individus sains [36]. La chémérine pourrait donc être, non seulement un révélateur de l’inflammation, mais aussi un indicateur du métabolisme glucidique. La régulation dynamique et spécifique de l’expression génique de la chémérine dans le tissu adipeux (par rapport aux autres tissus) suggère l’importance de son rôle physiologique dans ce tissu, même s’il subsiste des zones d’ombre. |
Rôle au niveau de la reproduction : expression et effet au niveau des gonades Rôle au niveau ovarien La chémérine et ses trois récepteurs sont présents dans le follicule ovarien chez la femme [ 37], la vache [ 38] et la rate [ 39, 40]. Chez cette dernière espèce, ils sont exprimés dans les différentes cellules du follicule ovarien (cellules de la granulosa et de la thèque, cellules du cumulus et l’ovocyte) et dans le corps jaune [ 38]. Plusieurs études chez les rongeurs, l’humain et le bovin montrent un rôle de la chémérine dans les fonctions des cellules ovariennes (stéroïdogenèse, apoptose, prolifération cellulaire et maturation ovocytaire). Chez la rate, la chémérine supprime l’effet stimulant de la FSH ( follicle stimulating hormone) sur la sécrétion de progestérone et d’œstradiol dans des cultures de follicules pré-antraux et de cellules de la granulosa [ 39] (Figure 3). Elle inhibe aussi l’expression des récepteurs nucléaires NR5a1 et NR5a2 qui se fixent sur les régions promotrices des gènes codant les enzymes de la stéroïdogenèse, la cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc) et la cytochrome P450 aromatase (P450arom), en réponse à la FSH. Ces effets inhibiteurs de la chémérine sur la production in vitro de stéroïdes par les cellules de la granulosa sont également observés chez d’autres espèces comme le bovin [ 38] et l’humain [ 37] (Figure 3). Dans les cellules de la granulosa de vache, la chémérine inhibe l’expression du transporteur de cholestérol, la steroidogenic acute regulatory protein (StAR), de la P450arom, ainsi que la synthèse de novo de cholestérol ; ces effets font intervenir le récepteur CMKLR1 [ 38]. Chez des rates traitées par la 5 alpha-déhydrotestostérone (qui est utilisée pour mimer le syndrome des ovaires polykystiques - SOPK), la chémérine non seulement diminue la sécrétion d’œstradiol par les cellules de la granulosa, mais elle induit aussi leur apoptose [ 40] en bloquant l’expression du facteur ovocytaire GFD9 ( growth/differentiation factor 9), qui favorise la prolifération cellulaire et la différenciation des follicules pré-antraux en follicules antraux [ 40] (Figure 3). Chez les bovins, la chémérine a des effets négatifs sur la stéroïdogenèse, la survie et la prolifération des cellules de la granulosa. Elle bloque également la maturation in vitro des ovocytes bovins au stade de vésicule germinale [ 38] (Figure 3). La chémérine apparaît donc comme un important régulateur intraovarien, et pourrait contribuer à la dérégulation du développement folliculaire.
 | Figure 3.
Représentation des actions de la chémérine dans les gonades. IGF-1 : insulin like growth factor-1 ; FSH : follicle stimulating hormone ; hCG: human chorionic gonadotropin. La nomenclature in vitro fait référence à des expériences en système cellulaire. |
Chémérine et syndrome des ovaires polykystiques Le SOPK (syndrome des ovaires polykystiques) est l’une des causes les plus fréquentes d’infertilité chez la femme en âge de procréer (12 à 18 % en seraient atteintes selon les critères de Rotterdam [ 41]). Ce syndrome comporte à la fois des troubles de la fertilité (hyperandrogénie, cycles irréguliers et ovaires micropolykystiques à l’échographie) et des troubles du métabolisme (obésité et insulinorésistance). Or, il est intéressant d’observer une augmentation significative des taux de chémérine dans le plasma et le tissu adipeux chez des patientes atteintes de SOPK [ 36, 42]. La metformine [ 53], un agent antidiabétique, abolit cette augmentation plasmatique de la chémérine [ 36]. Dans le modèle de rates stimulées par la 5 alpha-dihydrotestostérone, l’expression (ARNm et protéine) dans les ovaires de la chémérine et de son récepteur (CMKLR1) est plus élevée [ 43]. Il a ainsi été proposé que la chémérine joue un rôle dans le processus pathologique du SOPK en contrôlant négativement la synthèse des stéroïdes folliculaires stimulée par la FSH [ 39]. Rôle au niveau du testicule Chez les rongeurs (rat et souris) et l’homme, la chémérine et ses récepteurs (CMKLR1, GRP1 et CCRL2) sont présents dans les testicules [ 1, 44]. Chez le rat, si l’expression de l’ARNm de la chémérine diminue au cours du développement post-natal (5 à 90 jours), celle de ses trois récepteurs augmente [ 44]. Chez l’homme et le rat, la chémérine et deux de ses récepteurs, CMKLR1 et GPR1, sont spécifiquement localisés dans les cellules de Leydig 1, et très peu dans les cellules germinales [ 44]. Dans des cultures primaires de ces cellules, elle inhibe la sécrétion de testostérone en réponse à l’hCG ( human chorionic gonadotropin) [ 44, 45] probablement en réduisant l’expression de l’enzyme 3 bêtaHSD (3-beta-hydroxystéroïde déshydrogénase) 2, et la phosphorylation de la MAPK ERK1/2. Ainsi, chez le mâle comme chez la femelle (humain, vache [ 37, 38], et rat [ 39]), la chémérine exerce un effet inhibiteur in vitro sur la stéroïdogenèse. Chémérine et physiologie fœto-maternelle La chémérine est présente dans les cellules trophoblastiques du placenta chez la femme et la rate. Chez la femme, les concentrations sériques de plusieurs adipocytokines, comme la leptine [ 46, 47], la visfatine [ 46], la résistine [ 46, 47], ainsi que celle du TNF-α [ 47], sont plus élevées en fin de grossesse, alors que les taux d’adiponectine circulante [ 46, 47] sont diminués. De la même manière, la concentration de chémérine augmente au cours de la grossesse chez la femme, contrairement à ce qui est observé chez la rate [ 48, 49]. La forte concentration plasmatique de la chémérine mesurée en fin de grossesse suggère que cette chémokine joue un rôle dans la croissance embryonnaire [ 48, 50]. Plusieurs études ont, par ailleurs, montré une augmentation des taux plasmatiques de chémérine dans les cas de prééclampsie - que caractérise le développement d’une hypertension associée à une protéinurie -, une complication qui affecte 2 à 5 % des gestations chez la femme et est une cause majeure de mortalité fœtale [ 51, 54]. Cette augmentation de chémérine dans le plasma est d’autant plus importante que la prééclampsie est sévère [ 51]. |
Conclusions et perspectives La présence de la chémérine et de ses récepteurs au niveau des gonades est maintenant bien établie. Cette adipocytokine intervient dans la régulation in vitro de la stéroïdogenèse, à la fois chez l’homme et les rongeurs, ainsi que dans le contrôle de la maturation ovocytaire in vitro chez la vache. Toutefois, si les activités de la chémérine au niveau cellulaire sont convaincantes, ses effets physiologiques au niveau des organes reproducteurs devront être précisés, de même que l’implication de la production locale de chémérine dans ces effets. Son rôle dans le métabolisme énergétique pourrait faire le lien entre troubles métaboliques et infertilité dans certains syndromes comme le SOPK. Chez la femme, la chémérine est exprimée au niveau du placenta où elle pourrait intervenir dans la régulation du métabolisme fœto-maternel, la croissance du fœtus et l’homéostasie métabolique au cours de la grossesse. Enfin, son effet potentiel sur la régulation centrale de la fonction de reproduction, et plus précisément au niveau de la sécrétion de la gonadolibérine (GnRH - gonadotropin releasing hormone) et des hormones gonadotropes, un rôle bien démontré pour la leptine ou l’adiponectine, reste à explorer. |
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données dans cet article.
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