L’implication des prostaglandines (PG) dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) a été évoquée dès 1977 [1]. Selon les études et en fonction des médiateurs concernés, les rôles de ces molécules peuvent être protecteurs ou délétères. Ainsi, la prostaglandine E2 (PGE2), issue de la voie des cyclo-oxygénases (COX), est classiquement décrite comme pro-inflammatoire et constitue le principal produit de cette voie métabolique présent sur le site de l’inflammation [2]. Dès 1978, des concentrations importantes de PGE2 ont été observées dans la muqueuse inflammatoire de patients atteints de rectocolite hémorragique, corrélées à la sévérité de la maladie [3]. L’impact délétère de cette production de PGE2 sur la barrière épithéliale intestinale a été en grande partie décrypté. Il est lié à l’activation des récepteurs EP1 et EP4 (E-prostanoid (EP) receptors 1 et 4)¹ de la PGE2, qui entraîne une rupture de l’intégrité de la barrière épithéliale intestinale [4]. À l’inverse de la PGE2, la prostaglandine D2 (PGD2), également issue de la voie des COX, serait plutôt anti-inflammatoire. Néanmoins, son rôle dans le contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale n’est que partiellement élucidé. Les données de la littérature suggèrent qu’au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la production de PGD2 est plus tardive que celle de PGE2, mais qu’elle serait persistante et contemporaine de la résolution de certains processus inflammatoires [5–7]. Deux études récentes portant sur des patients atteints de rectocolite hémorragique montrent l’implication de ce médiateur lipidique dans la physiopathologie de ces maladies inflammatoires [6, 8].

La PGD2 est un prostanoïde issu du métabolisme de l’acide arachidonique (AA), sous l’action couplée d’une cyclooxygénase (COX) et d’une prostaglandine D synthase (PGDS) (Figure 1) [9, 10]. De nature instable, la PGD2 subit rapidement une déshydratation chimique non enzymatique, et se transforme en divers métabolites dont la 15-déoxy-∆^12,14-prostaglandine J2 (15d-PGJ2). Cette dernière joue un rôle sur la barrière épithéliale intestinale, notamment via son récepteur nucléaire PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor γ). Ainsi, à partir d’un même précurseur, une voie métabolique identique permet d’aboutir à des composés lipidiques différents, dont les effets peuvent être multiples.

Figure 1. Voie métabolique de synthèse de la PGD2 et de la 15d-PGJ2.

Figure 1. Voie métabolique de synthèse de la PGD2 et de la 15d-PGJ2.

Figure 2. Schéma de synthèse du contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale par la PGD2 et la 15d-PGJ2 sécrétées par les cellules gliales et les neurones du système nerveux entérique.

Figure 2. Schéma de synthèse du contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale par la PGD2 et la 15d-PGJ2 sécrétées par les cellules gliales et les neurones du système nerveux entérique.

Sous l’action de la phospholipase A2 (cPLA2), l’AA est libéré par hydrolyse des phospholipides membranaires. Il est transformé en PGD2 grâce au couplage fonctionnel d’une COX à une PGDS. Une COX catalyse la réaction de bisoxygénation et d’hydroperoxydation de l’AA en prostaglandine G2 (PGG2), suivie d’une réduction en prostaglandine H2 (PGH2). La PGD2 est issue de l’isomérisation de la PGH2 par une PGDS. Deux cyclo-oxygénases sont décrites, COX1 et COX2 : alors que COX1 est exprimée de manière constitutive dans tous les tissus, COX2 est induite par de nombreux facteurs de croissance ou stimulus pro-inflammatoires. Ceux-ci induisent une redistribution généralement périnucléaire de COX2. C’est cette mobilité dynamique qui, en juxtaposant cPLA2, COX2 et les PG synthases, favorise l’induction de la synthèse des PG. Il existe également deux types de ­prostaglandine D synthase, différant par leur localisation tissulaire et leur fonctionnalité. La lipocaline-PGDS (LPGDS), indépendante du glutathion, a été initialement identifiée au niveau du système nerveux central [11]. Sa fonction est double : isomérase pour la transformation de la PGH2 en PGD2, et transporteur lipidique. En effet, la LPGDS est une glycoprotéine sécrétée dans les espaces extracellulaires qui a la capacité de lier et de transporter de petites molécules lipophiles. La PGDS hématopoïétique (HPGDS) est, quant à elle, dépendante du glutathion, constitutive et de localisation cytosolique. Elle est décrite comme l’enzyme clé de la synthèse de la PGD2 par les cellules du système immunitaire et les mastocytes [12]. Au niveau intestinal, la HGPDS est principalement exprimée par les cellules épithéliales intestinales, les mastocytes et les fibroblastes [13–15]. L’expression de la LPGDS est plus restreinte, mais elle est induite en situation inflammatoire [8, 15]. Cette prostaglandine D synthase est préférentiellement exprimée par les cellules gliales du système nerveux entérique, en particulier au sein des ganglions des plexus sous muqueux et myentériques [15].

Les effets biologiques de la PGD2 sont relayés par l’activation de deux récepteurs à sept domaines transmembranaires : DP1 et DP2 (ou CRTH2, chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on the Th2 cells) (Figure 1). L’activation de DP1 couplé à la protéine Gs conduit à la production d’AMPc qui induit la voie de la protéine kinase A ainsi qu’un flux calcique entrant [16]. DP1 est impliqué dans la modulation des réponses immunitaires innée et adaptative [17], notamment via la réduction de l’infiltration leucocytaire et le contrôle de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires [18]. À l’inverse, l’activation de DP2 couplé à la protéine Gi inhibe la production d’AMPc et induit une mobilisation intracellulaire de calcium [19]. DP2 est décrit en particulier pour son implication dans la promotion de la réaction allergique, le contrôle du recrutement de polynucléaires neutrophiles au niveau d’un site infectieux et de la production de cytokines pro- et anti-inflammatoires [20]. La 15d-PGJ2, par l’intermédiaire de PPARγ, est impliquée dans le contrôle de la réponse inflammatoire et des processus de prolifération et de différenciation des cellules épithéliales intestinales (Figure 2) [15, 21].

L’implication de la PGD2 dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin est actuellement débattue. Plusieurs arguments forts sont en faveur d’un impact bénéfique de la PGD2 lorsqu’elle interagit avec son récepteur DP1. Un modèle expérimental de colite chez le rat démontre que la PGD2 induit une diminution de l’infiltrat granulocytaire dans la muqueuse colique. Cet effet est également observé lors de l’administration d’un agoniste de DP1, suggérant l’implication de ce dernier [5]. Une étude basée sur l’analyse de biopsies coliques de patients présentant une rectocolite hémorragique montre l’implication de la PGD2 et de ce même récepteur DP1 dans la résolution du processus inflammatoire et la persistance des rémissions au cours de cette maladie. En effet, une surexpression de DP1 associée à une augmentation de la production de PGD2 est observée chez les patients en rémission par rapport aux patients en phase active de la maladie [6]. À l’inverse, un effet délétère de la PGD2 a été évoqué dans un modèle de colite induite par instillation d’acide trinitrobenzène sulphonique [22]. D’autres travaux évoquent l’implication de la voie COX/LPGDS dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’étude d’Hokari et al., réalisée également sur des biopsies de patients présentant une rectocolite hémorragique, montre une augmentation de l’expression de la LPGDS, corrélée à la sévérité de la maladie [8]. Le phénotype des animaux chez lesquels une invalidation du gène codant pour la LPGDS a été réalisée ajoute à la complexité du rôle joué par la PGD2 dans le contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale. Ainsi, chez les souris lpgds^-/- traitées par du dextran sulfate de sodium, l’atteinte inflammatoire est moins importante que celle observée chez des souris témoins également traitées par le dextran sulfate de sodium [7].

L’ensemble de ces données souligne toute la complexité du rôle de la PGD2 dans le contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale et dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. La dualité des effets observés repose probablement sur les différentes voies de signalisation activées par la PGD2 et la 15d-PGJ2, ainsi que sur la régulation de l’expression des récepteurs de ces molécules en situation inflammatoire. L’étude récente de Sturm et al. renforce cette hypothèse. Dans un modèle de colite induite chez le rat, les auteurs décrivent un rôle anti-inflammatoire de la PGD2 lorsqu’elle interagit avec DP1 et, à l’inverse, un rôle pro-inflammatoire quand elle se lie à DP2. Ils observent également une expression différentielle de DP1 et DP2 sur les leucocytes du sang périphérique de patients présentant une rectocolite hémorragique active par rapport aux leucocytes de sujets contrôles [23]. Les aspects mécanistiques ne sont pas encore décryptés ; en effet, les principales lignées cellulaires épithéliales utilisées dans les études, dérivées d’adénocarcinome colorectal, n’expriment ni DP1 ni DP2 [24], et, à l’heure actuelle, aucune étude du rôle de la PGD2 dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin n’a été conduite sur des lignées de cellules épithéliales intestinales.

L’action anti-inflammatoire de la PGD2 est en partie attribuée à son produit de déshydratation, la 15d-PGJ2. Ce dernier est un ligand naturel de PPARγ, dont l’activation conduit à une inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires par les cellules immunocompétentes [25], à l’arrêt de la prolifération et à l’induction de la différenciation des cellules épithéliales intestinales (Figure 2) [15]. PPARγ est un acteur essentiel du maintien de l’immunité innée antimicrobienne au niveau du côlon [26]. De plus, il est clairement établi que la 15d-PGJ2 réprime l’activation de NF-κB en inhibant la phosphorylation de IκB par la kinase IκBK (Figure 1) [27, 28]. Enfin, une diminution de l’expression de PPARγ est observée en phase active de rectocolite hémorragique [29]. Un défaut d’expression de la voie de signalisation anti-inflammatoire PPARγ pourrait donc être l’un des éléments de la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

En ce qui concerne DP1, une voie de signalisation spécifique impliquée dans l’induction de l’expression de la mucine MUC5B a été décrite [30]. Une augmentation de l’expression des mucines MUC2 et MUC5AC, via DP1, a également été mise en évidence sur la lignée de cellules épithéliales intestinales LS174T, à caractère mucosécrétoire (Figure 2) [31]. Comme la fonction principale des mucines est de former un gel de mucus qui protège la muqueuse colique [28], le rôle bénéfique de la PGD2 dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin pourrait être lié à l’augmentation de la sécrétion des mucines après activation de DP1. Les mucines MUC5AC et MUC2 sont en effet impliquées dans la réparation épithéliale au cours de ces maladies, via leur action sur la différenciation et la croissance cellulaire [32–34].

Il est nécessaire de distinguer les effets directs de la PGD2 sur les cellules épithéliales intestinales par l’activation de ses récepteurs, des effets qu’elle exerce sur les cellules immunocompétentes environnantes, en particulier sur la régulation de leur recrutement. Dans un modèle de colite induite chez le rat par instillation d’acide trinitrobenzène sulphonique, l’administration de PGD2 inhibe l’infiltration des cellules granuleuses au niveau de la muqueuse, potentiellement par l’intermédiaire de son récepteur DP1, alors que l’administration d’un inhibiteur de cyclo-oxygénases induit cet infiltrat [5]. La participation de DP2 au recrutement des polynucléaires neutrophiles est également suggérée dans un modèle murin de sepsis sévère obtenu après ligature et perforation du cæcum [19]. Dans ce modèle, l’absence de DP2 (invalidation génique) est associée à une suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires, à l’induction de la production d’interleukine (IL)-10 et à une augmentation du recrutement au niveau péritonéal des neutrophiles, via le récepteur de chimiokines CXCR2, dont l’activation induit la migration et l’activation de ces polynucléaires (Figure 2).

Plusieurs données permettent d’identifier l’origine de la PGD2 au niveau de la muqueuse intestinale. Le système nerveux entérique, composé de cellules gliales entériques et de neurones, s’intègre avec la barrière épithéliale intestinale au sein d’une unité fonctionnelle, appelée unité neuro-glio-épithéliale. Le fonctionnement de cette unité repose sur la proximité physique de ses différents composants [35]. De la même façon que les astrocytes du système nerveux central contrôlent la barrière hémato-encéphalique, les cellules gliales entériques sont des régulateurs majeurs des fonctions de la barrière épithéliale intestinale [36]. Ce contrôle est assuré par des médiateurs neuro-gliaux comme le TGF-β1 (­transforming growth factor b1), le facteur VIP (vasoactive intestinal peptide) ou encore le GSNO (glutathion nitrosylé) [36–39]. La PGD2 semble également participer à cette relation glio-épithéliale. En effet, l’expression de la LPGDS par les cellules gliales du système nerveux entérique d’une part, et la modulation des mécanismes de réparation et de différenciation des cellules épithéliales intestinales par la 15d-PGJ2 d’autre part, confortent l’hypothèse selon laquelle le système nerveux entérique est à l’origine d’une production locale de PGD2 et de 15d-PGJ2 régulant les fonctions des cellules épithéliales intestinales (Figure 2) [15].

Ces données sont en accord avec le rôle joué par le système nerveux entérique dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Initialement considéré comme une cible de l’inflammation, du fait de l’observation de nombreuses lésions et modifications morphologiques, neurochimiques et fonctionnelles [40], le système nerveux entérique apparaît aujourd’hui comme un acteur essentiel du processus inflammatoire. En effet, les cellules gliales entériques expriment la machinerie cellulaire nécessaire à l’intégration d’un signal inflammatoire ayant pour origine les Toll-like receptors [41]. En réponse à ce signal, elles sont capables de proliférer et de sécréter des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-6 ou l’IL-1β [36, 42], ou encore des prostanoïdes issus de la voie métabolique COX-LPGDS [15, 43].

En conclusion, de nombreux et récents travaux démontrent que la PGD2 et la 15d-PGJ2 jouent un rôle essentiel dans le contrôle et le maintien de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale. Les cellules gliales du système nerveux entérique expriment les récepteurs et les enzymes indispensables à l’intégration d’un signal inflammatoire, ainsi qu’à l’établissement d’une relation paracrine avec les cellules épithéliales intestinales, notamment par la sécrétion des médiateurs lipidiques que sont la PGD2 et son dérivé, la 15d-PGJ2. Le rôle joué par ces médiateurs sur la barrière épithéliale intestinale reste complexe, en particulier en condition inflammatoire. Il fait intervenir une régulation de l’immunité innée et une régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales.

Les acteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.