Les interactions entre le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire adaptatif ont pour but de contrôler les agents pathogènes neurotropes tout en limitant le développement de réponses inflammatoires potentiellement délétères (Figure 1). Les lymphocytes T CD8 (LT CD8) sont des cellules effectrices de l’immunité adaptative impliquées plus particulièrement dans la destruction des cellules infectées ou tumorales. La réponse des LT CD8 dans le système nerveux central est habituellement déclenchée par l’activation en périphérie de lymphocytes T spécifiques qui migrent ensuite à ce niveau pour, selon le contexte, contrôler un agent pathogène ou générer des dommages tissulaires (Figure 2). Nous aborderons dans cette revue les modalités de migration des LT CD8 vers le système nerveux central, avant de détailler les situations physiopathologiques impliquant ces lymphocytes.

Figure 1. Privilège immunitaire relatif du système nerveux central. Afin d’éviter la survenue de dommages tissulaires liés à une réponse inflammatoire inappropriée, le parenchyme cérébral bénéficie d’un privilège immunitaire relatif permettant de contrôler activement les réponses immunitaires, tout en permettant une surveillance immunologique.

Figure 1. Privilège immunitaire relatif du système nerveux central. Afin d’éviter la survenue de dommages tissulaires liés à une réponse inflammatoire inappropriée, le parenchyme cérébral bénéficie d’un privilège immunitaire relatif permettant de contrôler activement les réponses immunitaires, tout en permettant une surveillance immunologique.

Figure 2. Développement de réponses lymphocytaires T CD8 affectant le système nerveux central. Après activation (A), les LT CD8 prolifèrent, se différencient en LT CD8 effecteurs (B) et acquièrent les outils moléculaires nécessaires à leur migration à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) (C) puis la glia limitans, avant de pénétrer le parenchyme cérébral et d’induire des dommages tissulaires (D).

Figure 2. Développement de réponses lymphocytaires T CD8 affectant le système nerveux central. Après activation (A), les LT CD8 prolifèrent, se différencient en LT CD8 effecteurs (B) et acquièrent les outils moléculaires nécessaires à leur migration à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) (C) puis la glia limitans, avant de pénétrer le parenchyme cérébral et d’induire des dommages tissulaires (D).

La migration des cellules immunitaires vers le système nerveux central nécessite le franchissement des barrières anatomiques entourant ce dernier, et notamment de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Ce processus complexe comprend plusieurs étapes successives faisant intervenir l’interaction séquentielle entre les leucocytes et les cellules endothéliales via des molécules d’adhésion (sélectines et intégrines¹) et leurs ligands respectifs. Les principales molécules impliquées dans la migration des lymphocytes T CD4 (LT CD4) vers le système nerveux central sont connues. Il s’agit de la P-sélectine, des intégrines α4β1 et αLβ2 et de leurs ligands endothéliaux respectifs PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) et ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), ainsi que des récepteurs de chimiokines comme CCR5, CCR7 (C-C chemokine receptor type 5, 7) et CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) [1]. Les mécanismes qui gouvernent les différentes étapes de la migration des LT CD8 dans le système nerveux central sont en revanche encore mal connus (Tableau I). Dans un modèle murin, un rôle essentiel de PSGL-1 a été suggéré dans le recrutement des LT CD8. En effet, les capacités de roulement et d’arrêt ferme, au niveau de l’endothélium, de LT CD8 circulants, isolés de patients développant une première poussée de sclérose en plaques (SEP), sont diminuées lorsque PSGL-1 est inhibé [2]. La migration des LT CD8 dépend aussi de l’intégrine α4 et de son ligand VCAM-1 [3]. Des résultats encore non publiés, obtenus dans notre laboratoire, confirment ces résultats et montrent que l’intégrine α4 (et très vraisemblablement l’hétérodimère α4β1) représente une molécule d’adhésion majeure lors des processus de migration des LT CD8 vers le parenchyme cérébral.

La P-glycoprotéine, qui est exprimée par les cellules endothéliales, participe également, après l’étape d’adhésion, à la diapédèse des LT CD8 vers le système nerveux central [4]. Cependant, on ne sait pas si ces lymphocytes doivent, ou non, être réactivés par des cellules présentatrices d’antigène présentes au niveau des espaces périvasculaires, avant la pénétration du parenchyme du système nerveux central, comme c’est le cas pour les LT CD4.

Le rôle pathogénique des LT CD8 au sein du système nerveux central a été mis en évidence dans différentes situations physiopathologiques allant de maladies inflammatoires comme la SEP, au syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI) [37, 38] (→).

(→) Voir la Synthèse de Lisa Chakrabarti et Olivier Lortholary, m/s n° 1, janvier 2015, page 53 et celle de Guillaume Breton, m/s n° 3, mars 2010, page 281

Rôle des LT CD8 dans les maladies infectieuses du système nerveux central et le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Les réponses lymphocytaires T CD8 cytotoxiques sont essentielles à la protection de l’hôte contre des agents infectieux ayant un tropisme pour le système nerveux central. Les LT CD8 peuvent cependant également participer aux dommages tissulaires que l’on observe notamment au cours d’un syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI)⁵ (voir plus loin).

Apport des modèles expérimentaux d’infection du système nerveux central L’utilisation de modèles expérimentaux murins a permis de préciser le rôle des LT CD8 et de la coopération de ces cellules avec des LT CD4 dans la clairance d’agents pathogènes responsables d’infections du système nerveux central, mais aussi de la genèse de dommages tissulaires collatéraux. Les LT CD8 sont ainsi essentiels à la clairance ou au contrôle de nombreux virus, comme le virus West Nile ⁶. L’infection de souris RAG^-/- (dépourvues de lymphocytes B et T) ou CD8^-/- (privées de lymphocytes T CD8) par le virus West Nile se traduit par une encéphalite virale létale qui est atténuée par un transfert adoptif de LT CD8 [18, 40] (→). Toutefois, chez des souris immunocompétentes, la létalité de l’infection par ce virus, associée à l’infiltration du parenchyme cérébral par des LT CD8 activés, est atténuée lorsque ces lymphocytes sont éliminés par un anticorps monoclonal spécifique. Ceci illustre la complexité du rôle des LT CD8 dans cette infection virale. Les cellules peuvent en effet avoir un rôle protecteur mais également potentiellement délétère. D’autres modèles suggèrent ce rôle potentiellement délétère des LT CD8. Ainsi, des LT CD8 isolés de cerveaux de rats infectés par le Bornavirus^7, sont capables, in vitro, de reconnaître et de détruire spécifiquement les neurones infectés [11]. De même, dans le modèle d’infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), les LT CD8 cytotoxiques sont responsables des dommages tissulaires [19].

(→) Voir la synthèse de Marion Lanteri et al., m/s n° 4, avril 2011, page 382

Rôle des LT CD8 dans les syndromes inflammatoires de restauration immunitaire associés aux leucoencéphalopathies multifocales progressives Une réponse immunitaire anti-infectieuse est généralement bénéfique en permettant l’éradication ou le contrôle du pathogène. Toutefois, elle peut être inadaptée et participer directement à la création de lésions tissulaires délétères. Le SIRI, associé aux leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP), en est une des illustrations.

Le polyomavirus JC⁸ est un virus à ADN ubiquitaire infectant jusqu’à 68 % de la population humaine adulte [20]. Chez le sujet immunocompétent, le virus JC infecte de manière latente les cellules épithéliales rénales, les tissus lymphoïdes et les précurseurs hématopoïétiques. Les effecteurs de l’immunité cellulaire, et notamment les LT CD8, sont cruciaux pour le maintien de la latence de ce virus. Cependant, une immunodépression, liée à l’infection par le VIH ou à l’utilisation d’immunosuppresseurs ou de biothérapies, favorise la réactivation du virus JC. Le virus est ainsi à l’origine d’une infection lytique des oligodendrocytes, de l’apparition de lésions multifocales de démyélinisation de la substance blanche et du tableau clinique de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Chez les patients présentant une SEP, traités par le natalizumab (un anticorps monoclonal ciblant la sous-unité d’intégrine α4 et inhibant la migration des lymphocytes T et des monocytes vers le SNC), le risque de réactivation du virus JC est particulièrement élevé avec plus de 400 cas de LEMP rapportés à ce jour [21, 39] (Tableau II). En l’absence de traitement antiviral efficace, la restauration des réponses immunitaires dirigées contre le virus JC représente donc la seule alternative thérapeutique. La détection dans le sang de LT CD8 spécifiques du virus est ainsi associée à un meilleur pronostic de la LEMP [22]. Toutefois, cette restauration immunitaire n’est pas toujours bénéfique et peut s’associer à la survenue d’un SIRI. Ce syndrome résulte de la survenue, chez des patients immunodéprimés porteurs d’une infection opportuniste patente ou latente, de manifestations inflammatoires associées à la restauration immunitaire. Cette pathologie inflammatoire émergente a été particulièrement décrite chez des patients infectés par le VIH ayant débuté un traitement antirétroviral (ARV), mais peut aussi survenir lors de la levée d’une immunosuppression médicamenteuse [37]. Les SIRI affectant le système nerveux central au cours d’infections par le virus JC, par Mycobacterium tuberculosis ou par Cryptococcus neoformans, sont associés à une morbidité et une mortalité importantes. La physiopathologie du SIRI est mal connue. Les connaissances actuelles privilégient cependant l’hypothèse d’une réponse immunitaire anti-infectieuse d’intensité exacerbée qui serait responsable de dommages collatéraux au sein de l’organe cible (Figure 3) [23]. Le début du traitement ARV chez des patients infectés par le VIH, et porteurs d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive, est associé à la survenue d’une LEMP-SIRI (association des deux pathologies) dans 16,7 % (2,3 à 50,7 %) des cas [24]. L’interruption du traitement par natalizumab (habituellement suivie d’échanges plasmatiques visant à accélérer la clairance de l’anticorps) chez des patients traités pour une SEP et ayant développé une LEMP est, quant à elle, associée à la survenue d’une LEMP-SIRI chez la quasi-totalité des patients [25]. Les travaux qui comparent les lésions de LEMP-SIRI et celles de LEMP « classiques » montrent, dans les premières, la réduction du nombre de cellules infectées par le virus JC et soulignent la nette prédominance des LT CD8 au sein des infiltrats parenchymateux [26]. Un contingent de ces LT CD8 infiltrant le système nerveux central expriment du granzyme B, témoignant du caractère effecteur de ces lymphocytes qui sont apposés à des oligodendrocytes infectés par le virus JC. Cette colocalisation, ainsi que la polarisation des granules de granzyme B vers les cellules infectées, suggèrent qu’une partie de ces LT CD8 infiltrant le système nerveux central seraient capables d’exercer une cytotoxicité vis-à-vis des oligodendrocytes infectés par le virus. Les oligodendrocytes qui expriment des molécules du CMH de classe I après leur infection par le virus sont en effet capables de présenter des peptides viraux aux LT CD8 spécifiques. La détection dans le sang de LT CD8 spécifiques du virus JC est par ailleurs associée à une probabilité accrue de développer une LEMP-SIRI [27]. Ces données suggèrent ainsi que la restauration d’une réponse lymphocytaire T CD8 spécifique du virus JC pourrait, en détruisant les oligodendrocytes infectés, permettre de contrôler l’infection au détriment de dommages tissulaires collatéraux responsables du SIRI.

Figure 3. Mécanismes physiopathologiques du SIRI. La compréhension actuelle des mécanismes générant le SIRI renforce l’idée d’une réponse immunitaire protectrice contrôlant la réplication du pathogène, mais dont l’intensité, exacerbée, est responsable de dommages tissulaires collatéraux. Les mécanismes effecteurs impliqués restent toutefois mal compris, notamment pour les SIRI secondaires à une infection virale (adapté de [23]).

Figure 3. Mécanismes physiopathologiques du SIRI. La compréhension actuelle des mécanismes générant le SIRI renforce l’idée d’une réponse immunitaire protectrice contrôlant la réplication du pathogène, mais dont l’intensité, exacerbée, est responsable de dommages tissulaires collatéraux. Les mécanismes effecteurs impliqués restent toutefois mal compris, notamment pour les SIRI secondaires à une infection virale (adapté de [23]).

Tableau II. Au cours de l’infection par le VIH à l’ère des traitements antirétroviraux Au cours d’un traitement par natalizumab pour sclérose en plaques LEMP* Mécanismes Lymphopénie T CD4 induite par le VIH, et impact sur les fonctions lymphocytaires T CD8 Rôle activateur de la protéine Tat du VIH dans la réplication du virus JC Inhibition de la migration des lymphocytes T vers le SNC Altération du répertoire des lymphocytes T Diminution du nombre de cellules dendritiques au niveau des espaces périvasculaires Mobilisation de précurseurs médullaires infectés de façon latente par le virus JC Incidence 1,3 à 3,3/1000/an 0,09 à 11,1/1000/an Formes inflammatoires** 5 % 40 % Traitement Début d’un traitement antirétroviral Arrêt du natalizumab et échanges plasmatiques Pronostic 50 % de mortalité 29 % de mortalité LEMP-SIRI Mécanismes généraux Restauration des réponses immunitaires anti-virus JC après contrôle de la réplication du VIH Désaturation des sites de liaison d’α4β1 restaurant les capacités des lymphocytes accumulés en périphérie à migrer vers le SNC Fréquence 16,7 % (2,3-50,7) ≈ 100 % Délai de survenue Médiane de 7 semaines après le début du traitement antirétroviral 2 à 3 mois après arrêt du natalizumab 2 à 3 semaines en cas d’échanges plasmatiques Principaux diagnostics différentiels Évolution défavorable de la LEMP Autre infection opportuniste Évolution défavorable de la LEMP Poussée de SEP Fréquence des prises de contraste IRM** 9 à 57 % 90 % Composition cellulaire des infiltrats inflammatoires Nette dominance des LT CD8 Présence de lymphocytes B, de plasmocytes et de macrophages Rares LT CD4 Infiltrats lymphocytaires T à prédominance de LT CD8 sur les LT CD4 Présence de lymphocytes B, de plasmocytes et de macrophages Traitement Pas de recommandation Corticothérapie réservée aux formes mettant en jeu le pronostic vital Intérêt des antagonistes de CCR5 ? Corticothérapie intraveineuse à forte dose recommandée, suivie d’un relais oral Intérêt des antagonistes de CCR5 ? Pronostic Pas d’impact sur la mortalité due à la LEMP 50 % des décès dus aux LEMP sous natalizumab Principales différences entre LEMP et LEMP-SIRI au cours de l’infection par le VIH ou d’un traitement par natalizumab pour sclérose en plaques.

La prise en charge thérapeutique des LEMP-SIRI repose, pour les cas les plus sévères, sur la corticothérapie dont le potentiel effet délétère sur la restauration des réponses immunitaires spécifiques du virus a été montré [28]. Il faut noter que les LT CD8 ont également été impliqués dans les rares cas de SIRI associés à l’infection du système nerveux central par le parasite Toxoplasma gondii [29] ou par le VIH lui-même [30].

À ce jour, aucune des thérapeutiques récemment développées pour remédier à la SEP ne cible spécifiquement les LT CD8. L’alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52⁹, réduit significativement la fréquence des rechutes et l’apparition de nouvelles lésions chez les patients atteints de forme récurrente-rémittente de la maladie. Cet anticorps élimine, de façon globale et durable, tant les populations lymphocytaires T CD4 que CD8 et, de façon plus transitoire, les lymphocytes B. Le natalizumab a montré son efficacité dans le traitement de cette forme de SEP en réduisant le nombre de poussées et en limitant l’accumulation du handicap. Il affecte cependant la transmigration des lymphocytes T CD4 et CD8, des monocytes et des cellules dendritiques myéloïdes et plasmacytoïdes circulantes [31]. Le FTY720¹⁰, un agoniste des récepteurs du sphingosine-1 phosphate, qui inhibe de manière non spécifique la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques et du thymus, a montré son efficacité au cours la SEP [32, 39]. Ainsi, l’identification de molécules spécifiquement impliquées dans la migration des LT CD8 générateurs d’encéphalites permettrait de bloquer leur recrutement vers le système nerveux central, tout en respectant la migration des cellules nécessaires à l’immunosurveillance du SNC, limitant ainsi le risque de développer une infection opportuniste associée, par exemple, à une déplétion lymphocytaire T CD8 profonde.

Des approches thérapeutiques visant à moduler la réponse inflammatoire sans compromettre la restauration immunitaire sont nécessaires au cours du SIRI. Dans cette optique, il a été suggéré que les antagonistes de CCR5 puissent être bénéfiques dans la prévention et le traitement des LEMP-SIRI [33, 34]. CCR5 est un récepteur de chimiokines (principalement des C-C motif chemokines, CCL-3, -4 et -5) impliqué dans l’activation des lymphocytes T et leur migration vers les sites inflammatoires [35]. Les antagonistes de ce récepteur ont été initialement développés pour leurs propriétés antivirales permettant d’inhiber les interactions entre le VIH et CCR5, le principal corécepteur du virus. Parmi ces molécules, le maraviroc, un antagoniste compétitif du CCR5 qui est utilisé pour prévenir l’entrée du virus dans ses cellules cibles, a intégré l’arsenal thérapeutique contre ce virus. Nous avons récemment montré que 87 à 100 % des LT CD8 infiltrant les lésions de LEMP-SIRI expriment le récepteur CCR5, que ce soit au cours de l’infection par le VIH ou chez des patients traités par le natalizumab pour une SEP, confortant le rationnel de l’utilisation du maraviroc pour cette indication. Il est cependant nécessaire de réaliser des études cliniques permettant d’évaluer son intérêt thérapeutique dans ces indications [36].

Les LT CD8 ont un rôle fondamental dans le contrôle des agents infectieux neurotropes. Leur activation, si elle n’est pas régulée, ou leur autoréactivité, peuvent toutefois être responsables de dommages tissulaires délétères. Une attention croissante est portée à l’implication des LT CD8 dans les maladies inflammatoires du système nerveux central, et le développement de stratégies thérapeutiques ciblant les lymphocytes CD8 apparaît de plus en plus nécessaire. Les modalités de migration de ces lymphocytes vers le système nerveux central restent mal connues. L’identification des molécules impliquées dans cette migration pourrait permettre d’envisager une stratégie fondée sur un blocage plus sélectif des populations lymphocytaires T CD8 génératrices d’encéphalites. Ainsi, l’inhibition de CCR5 par des antagonistes déjà utilisés en pratique clinique pour le traitement de l’infection par le VIH pourrait représenter une perspective thérapeutique pertinente pour moduler la réponse inflammatoire au cours des LEMP-SIRI. L’intérêt des antagonistes de CCR5 dans d’autres pathologies inflammatoires du système nerveux qui impliquent les LT CD8 reste également à déterminer.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.