Les changements de mode de vie, comme le suivi d’un régime obésogène et le manque d’activité physique, sont la principale cause de l’obésité mondiale et des pathologies qui y sont associées. Des études épidémiologiques ont initialement montré qu’un retard de croissance intra-utérin, conduisant à un petit poids de naissance, est associé à une prédisposition à l’adiposité à l’âge adulte [1]. Plus récemment, des données cliniques montrent une corrélation étroite entre, d’une part, l’obésité maternelle et/ou le diabète gestationnel (conduisant parfois à une macrosomie¹), la surnutrition des nouveau-nés et une croissance post-natale accélérée et, d’autre part, un risque accru de la descendance à l’obésité. Cette empreinte nutritionnelle met en lumière le rôle clé de l’inadéquation entre l’environnement nutritionnel pré- et postnatal et la programmation de l’obésité [2]. De nombreuses études réalisées chez l’animal ont confirmé que le tissu adipeux est une cible privilégiée de la programmation résultant d’un déséquilibre nutritionnel périnatal.

Plusieurs types de tissu adipeux, qui ont des origines cellulaires différentes, coexistent chez les mammifères [13] (→). Le tissu adipeux blanc participe au stockage de l’énergie sous forme de triglycérides. Lors d’un besoin énergétique, les triglycérides sont en effet hydrolysés par lipolyse, sous le contrôle du système nerveux sympathique (Figure 1). L’expansion du tissu adipeux blanc, pré-requis de l’obésité, dépend de deux mécanismes : (1) l’adipogenèse, un processus par lequel des préadipocytes se différencient, à partir de cellules souches, en adipocytes (prolifération ou hyperplasie), par activation de facteurs de transcription adipogéniques (C/EBPα, β, γ [CCAAT-enhancer-binding proteins alpha, beta, gamma], PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]) et d’enzymes lipogéniques (ACC [acétyl-CoA carboxylase], FAS [fatty acid synthase]) ; et (2) la lipogenèse, impliquant la synthèse de triglycérides dans des adipocytes préexistants (hypertrophie) (Figure 1). Les tissus adipeux brun et beige partagent des caractéristiques similaires mais ils sont spécialisés dans la dissipation de l’énergie par production de chaleur. En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe également la prolifération des préadipocytes.

(→) Voir la Nouvelle de A. Bouloumié et al., m/s n° 2, février 2009, page 123

Figure 1. Cibles de la programmation du tissu adipeux chez la descendance suite à une malnutrition maternelle. Les triglycérides circulent dans le sang sous forme de lipoprotéines. Les acides gras non estérifiés (AGNE) diffusant dans les adipocytes, proviennent du clivage des lipoprotéines sous l’action de la lipoprotéine lipase (LPL). Les AGNE sont ré-estérifiés sous forme de triglycérides, nécessitant des intermédiaires du métabolisme du glucose. Les AGNE peuvent aussi provenir de la lipogenèse de novo sous l’action d’enzymes lipogéniques (acétyl-CoA carboxylase [ACC] et fatty acid synthase [FAS]). La lipolyse, c’est-à-dire le clivage des triglycérides sous forme d’AGNE, est dépendante de l’activité du système nerveux sympathique via un récepteur noradrénergique (Rβ). Les AGNE diffusent dans la circulation (tissu adipeux blanc) ou sont utilisés par l’adipocyte pour alimenter la thermogenèse (tissu adipeux brun). En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe la prolifération des préadipocytes. La leptine agit via son récepteur et la voie JAK2/STAT3, pour activer l’adipogenèse en promouvant la différenciation des préadipocytes par activation de facteurs adipogéniques (C/EBPα [CCAAT-enhancer-binding protein alpha], β, γ, PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]). Au niveau des adipocytes matures, la leptine a un effet anti-lipogénique en inhibant l’activité des enzymes lipogéniques (en particulier FAS). L’insuline active également l’adipogenèse via son récepteur et la voie IRS (insulin receptor substrate)/PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B). Au niveau des adipocytes matures, elle favorise la lipogenèse en activant l’activité de la LPL, du transport du glucose via le transporteur GLUT4 (glucose transporter 4) et des enzymes lipogéniques. Elle a également une action anti-lipolytique. Les glucocorticoïdes se lient sur des récep teurs intracellulaires (récepteurs aux glucocorticoïdes GR et/ou récepteurs aux minéralocorticoïdes MR) pour activer l’adipogenèse et la lipogenèse. Ces mécanismes sont dus à une augmentation des glucocorticoïdes circulants et/ou une augmentation de l’enzyme 11β-HSD1 (11β-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1) qui amplifie l’action locale des glucocorticoïdes, en convertissant les métabolites inactifs (11-déhydrocorticostérone, 11DHC) en corticostérone biologiquement active (chez les rongeurs), ou la cortisone inactive en cortisol active (chez l’homme). L’enzyme 11β-HSD2 (11β-HSD type 2) qui dégrade les glucocorticoïdes actifs en métabolites inactifs est également présente dans le tissu adipeux. Ainsi, un déséquilibre nutritionnel durant la période périnatale programme une activation de l’adipogenèse (hyperplasie) et de la lipogenèse (hypertrophie), une diminution de la lipolyse et de la thermogenèse, ainsi qu’une inflammation du tissu adipeux prédisposant la descendance à l’obésité.

Figure 1. Cibles de la programmation du tissu adipeux chez la descendance suite à une malnutrition maternelle. Les triglycérides circulent dans le sang sous forme de lipoprotéines. Les acides gras non estérifiés (AGNE) diffusant dans les adipocytes, proviennent du clivage des lipoprotéines sous l’action de la lipoprotéine lipase (LPL). Les AGNE sont ré-estérifiés sous forme de triglycérides, nécessitant des intermédiaires du métabolisme du glucose. Les AGNE peuvent aussi provenir de la lipogenèse de novo sous l’action d’enzymes lipogéniques (acétyl-CoA carboxylase [ACC] et fatty acid synthase [FAS]). La lipolyse, c’est-à-dire le clivage des triglycérides sous forme d’AGNE, est dépendante de l’activité du système nerveux sympathique via un récepteur noradrénergique (Rβ). Les AGNE diffusent dans la circulation (tissu adipeux blanc) ou sont utilisés par l’adipocyte pour alimenter la thermogenèse (tissu adipeux brun). En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe la prolifération des préadipocytes. La leptine agit via son récepteur et la voie JAK2/STAT3, pour activer l’adipogenèse en promouvant la différenciation des préadipocytes par activation de facteurs adipogéniques (C/EBPα [CCAAT-enhancer-binding protein alpha], β, γ, PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]). Au niveau des adipocytes matures, la leptine a un effet anti-lipogénique en inhibant l’activité des enzymes lipogéniques (en particulier FAS). L’insuline active également l’adipogenèse via son récepteur et la voie IRS (insulin receptor substrate)/PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B). Au niveau des adipocytes matures, elle favorise la lipogenèse en activant l’activité de la LPL, du transport du glucose via le transporteur GLUT4 (glucose transporter 4) et des enzymes lipogéniques. Elle a également une action anti-lipolytique. Les glucocorticoïdes se lient sur des récep teurs intracellulaires (récepteurs aux glucocorticoïdes GR et/ou récepteurs aux minéralocorticoïdes MR) pour activer l’adipogenèse et la lipogenèse. Ces mécanismes sont dus à une augmentation des glucocorticoïdes circulants et/ou une augmentation de l’enzyme 11β-HSD1 (11β-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1) qui amplifie l’action locale des glucocorticoïdes, en convertissant les métabolites inactifs (11-déhydrocorticostérone, 11DHC) en corticostérone biologiquement active (chez les rongeurs), ou la cortisone inactive en cortisol active (chez l’homme). L’enzyme 11β-HSD2 (11β-HSD type 2) qui dégrade les glucocorticoïdes actifs en métabolites inactifs est également présente dans le tissu adipeux. Ainsi, un déséquilibre nutritionnel durant la période périnatale programme une activation de l’adipogenèse (hyperplasie) et de la lipogenèse (hypertrophie), une diminution de la lipolyse et de la thermogenèse, ainsi qu’une inflammation du tissu adipeux prédisposant la descendance à l’obésité.

La période de développement du tissu adipeux est différente selon les espèces. Chez les rongeurs, l’adipogenèse s’établit principalement pendant la lactation tandis que chez les mammifères supérieurs (ovins et primates), elle a lieu essentiellement avant la naissance. En dépit d’une différence des fenêtres de vulnérabilité et d’une grande variété des paradigmes nutritionnels périnataux, des mécanismes communs de programmation du tissu adipeux ont été décrits chez les mammifères [3].

Des études réalisées chez l’animal ont permis d’apporter quelques éléments de réponse à des questions portant sur les mécanismes de la programmation du tissu adipeux : Quels sont les mécanismes moléculaires et épigénétiques qui conduisent (1) à des répercussions métaboliques similaires, en dépit de paradigmes nutritionnels différents, voire opposés (dénutrition versus surnutrition) ; (2) à une sensibilité différentielle à la nutrition maternelle en fonction de la localisation des dépôts graisseux et du sexe de la descendance ; (3) à une héritabilité transgénérationnelle de l’adiposité [3] ?

Bien que les mécanismes restent encore obscurs, l’empreinte nutritionnelle qui prédispose la descendance à l’obésité, semble perdurer à travers les générations suivantes. Un meilleur suivi de l’alimentation et de l’activité physique de la mère pendant la grossesse et durant l’allaitement pourrait en partie « déprogrammer » l’obésité chez ses descendants.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.