L’atopie est définie par une prédisposition génétique à la production d’immunoglobulines E (IgE) spécifiques d’antigènes environnementaux bénins comme les acariens (HDM, house dust mite), les pollens de graminées, les phanères d’animaux ou l’alimentation qui peuvent conduire au développement de pathologies allergiques comme la dermatite, la rhinite et l’asthme [48] (→).

(→) Voir la Synthèse de A. Froidure et P. Charles, m/s n° 2, février 2015, page 151

Les maladies atopiques affectent jusqu’à 30 % de la population et leur prévalence a très fortement augmenté au cours des dernières décennies dans les pays industrialisés en raison des changements intervenant non seulement dans l’environnement mais touchant également le mode de vie [1]. Ces pathologies diffèrent par leur organe cible mais elles partagent une étiologie commune, ce qui les fait considérer comme un continuum physiopathologique : « la marche atopique ». La dermatite atopique (DA) est une pathologie cutanée inflammatoire chronique avec rechutes récurrentes. Elle survient généralement au cours de la petite enfance mais peut persister ou même débuter à l’âge adulte. La DA résulte d’interactions complexes entre des gènes de susceptibilité, l’environnement, un défaut de la barrière cutanée et des réponses immunologiques. On considère qu’il s’agit de l’expression cutanée d’un désordre systémique qui conduit également au développement de l’asthme, de la conjonctivite et de la rhinite allergiques. Au moins deux formes de DA ont été décrites : la dermatite atopique extrinsèque correspondant à la dermatite atopique allergique^1, et la dermatite atopique intrinsèque². La DA extrinsèque touche 70-80 % des patients et est associée à une sensibilisation allergénique dépendant des IgE. Dans les pays industrialisés, la prévalence de la DA est de 10-20 % chez les enfants et de 1-3 % chez les adultes [2]. Plus de 50 % des enfants atteints de DA développent ultérieurement une pathologie asthmatique et 75 % souffrent de rhinite allergique avant l’âge de 6 ans [3]. La prévalence de la DA a augmenté d’environ 2 à 3 fois au cours des trois dernières décennies. Dans ses formes sévères, la DA peut être extrêmement invalidante et sa prise en charge est complexe. L’asthme allergique [48] est une pathologie pulmonaire chronique caractérisée par une hyperréactivité bronchique (HRB), une production excessive de mucus, une éosinophilie pulmonaire³ et un remodelage des voies aériennes [4]. Les individus affectés présentent une morbidité significative. Au niveau mondial, l’asthme affecte actuellement 300 millions d’individus [5]. Comme dans le cas de la dermatite atopique, la prévalence de l’asthme a significativement augmenté au cours des dernières décennies. Chez l’homme et la souris, l’inflammation allergique résulte principalement de l’activation des lymphocytes T auxiliaires de type Th2 qui produisent des cytokines favorisant la production d’IgE et l’éosinophilie. Le recrutement et la persistance des lymphocytes Th2 dans les voies aériennes et la peau sont des événements essentiels dans la pathogenèse de l’asthme et de la DA. Alors que le rôle des chimiokines dans le recrutement des lymphocytes T est largement étudié, très peu d’études sont consacrées à leur implication dans la survie cellulaire. Cet aspect a très probablement été négligé en partie parce qu’il peut être confondu avec le processus de migration cellulaire, les deux phénomènes conduisant à des résultats similaires au sein du tissu. L’absence ou la neutralisation des chimiokines peut altérer l’accumulation des cellules au sein du tissu inflammatoire en faisant intervenir d’autres paramètres que le recrutement. En effet, une réduction de l’accumulation cellulaire peut être le résultat d’une altération de la survie ou de la rétention des cellules au sein du tissu d’intérêt. Dans la plupart des cas, le mécanisme d’action des chimiokines et la spécificité cellulaire de certains de leurs récepteurs demeurent mal connus.

CX3CL1 (chemokine [C-X3-C motif] ligand 1), également appelée fractalkine ou neurotactine, est une protéine transmembranaire de type I⁴ composée d’un domaine chimiokine CX3C situé à l’extrémité longue séquence glycosylée de la molécule [6]. À ce jour, seules CX3CL1 et CXCL16, le ligand de CXCR6 (chemokine [C-X-C motif] receptor 6), ont été décrites pour présenter un ancrage membranaire. CX3CL1 est clivée de la surface cellulaire par ADAM-10 (A disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10) ou par TACE (tumor-necrosis factor-[TNF]-α-converting enzyme, ou ADAM-17) [6]. L’activité de TACE est induite in vitro par la stimulation de cellules épithéliales pulmonaires humaines par l’IL(interleukine)-13 [7]. Dans le modèle de poumons inflammatoires chez la souris, TACE est activée à la suite d’une sensibilisation et une épreuve d’ovalbumine (OVA) utilisée comme allergène [8]. CX3CL1 se lie à un seul récepteur, CX3CR1. Chez l’homme, CX3CR1 possède deux ligands connus : CX3CL1 et CCL26 (chemokine [C-C motif] ligand 26, ou eotaxin-3) [9] mais chez la souris, le gène codant CCL26 étant un pseudogène (non fonctionnel), le récepteur ne compte que CX3CL1 comme ligand connu.

Chez l’homme, CX3CL1 est exprimée par divers types cellulaires et tissus dont les neurones [10], l’épithélium intestinal [11] et pulmonaire [12], ainsi que la peau [13], les cellules musculaires lisses pulmonaires [14] et l’endothélium ombilical [6]. Chez la souris, les principales données sur la localisation de CX3CL1 proviennent de la génération d’une lignée de souris exprimant une protéine rapporteur fluorescente comme marqueur de substitution pour l’expression de la chimiokine [15]. Elles confirment les observations obtenues chez l’homme et précisent, au sein des tissus, les types cellulaires qui expriment CX3CL1 : les cellules caliciformes intestinales, l’épithélium alvéolaire et bronchique et les cellules de Clara épithéliales⁵, les cellules épithéliales des tubules et des glomérules. En revanche, l’expression de CX3CL1 n’a pas été détectée sur l’endothélium vasculaire de souris naïves.

L’expression du récepteur de CX3CL1, CX3CR1, chez l’homme, peut être aisément étudiée en cytométrie de flux et par immmunohistochimie à l’aide d’anticorps (disponibles dans le commerce). Ainsi, CX3CR1 est retrouvé dans les neurones [16], les cellules microgliales [16], les monocytes [17], les cellules natural killer CD56^dimCD16⁺ (NK) et des sous-populations de lymphocytes T [17]. Chez la souris, aucun réactif spécifique de CX3CR1 n’étant disponible, l’expression du récepteur a été étudiée à l’aide d’animaux hémizygotes pour lesquels un allèle de CX3CR1 a été remplacé par le gène codant la protéine fluorescente eGFP (enhanced green fluorescent protein) afin de pouvoir le tracer [18]. Comme chez l’homme, CX3CR1 est fortement exprimé dans les cellules microgliales murines. Il est également exprimé sur les monocytes sanguins, divers types de progéniteurs de cellules dendritiques (CD) [19], les CD plasmacytoïdes (pCD)^6, , les cellules NK, les macrophages de la lamina propria ⁷ et les lymphocytes B intestinaux tolérogéniques [20] et T CD8⁺ [18].

Un rôle pour la chimiokine CX3CL1 et son récepteur CX3CR1 a été suspecté dans le contexte de nombreuses maladies inflammatoires au cours desquelles l’expression de CX3CL1 est élevée comme le psoriasis [21, 49] (→), la bronchopneumopathie obstructive [22], l’hypertension [23] et la fibrose pulmonaire [24]. Il a été par ailleurs proposé que CX3CR1 participait à la pathogenèse de ces affections en favorisant la transmigration des monocytes et/ou des lymphocytes exprimant le récepteur. Par contre, le rôle de CX3CR1 a été clairement établi dans l’arthrite rhumatoïde (voir [25] pour une revue) et dans l’athérosclérose [26].

(→) Voir la Synthèse de A. de Masson et al., page 253 de ce numéro

De nombreux résultats suggèrent que les interactions établies entre CX3CL1 et CX3CR1 jouent un rôle important dans les pathologies allergiques. Ainsi, des analyses génétiques ont montré que deux polymorphismes nucléotidiques (SNP, single-nucleotide polymorphism) de CX3CR1 sont respectivement associés à l’asthme et à l’atopie dans des populations franco-canadiennes [27] et une cohorte d’enfants allemands [28]. De même, des concentrations élevées de CX3CL1 dans le sérum et le lavage bronchoalvéolaire (BALF) sont retrouvées chez les patients atteints de rhinite ou d’asthme allergiques. Celles-ci augmentent encore après un test d’épreuve à l’allergène chez les patients allergiques asthmatiques [12]. Chez les patients asthmatiques, l’expression de la chimiokine est également augmentée dans les cellules musculaires lisses des voies aériennes, l’endothélium pulmonaire et l’épithélium bronchique suite à un test d’épreuve [14]. Dans leur ensemble, ces résultats montrent que, chez les patients allergiques, CX3CL1 est activé par clivage, vraisemblablement à la suite de l’activation d’ADAM17 (qui initie la réaction de coupure de la chimiokine). De plus, chez les patients atteints de rhinite ou d’asthme allergiques, une proportion de lymphocytes T CD4⁺ effecteurs/mémoires qui expriment CX3CR1 est retrouvée et une activation de la signalisation de CX3CR1 en réponse à CX3CL1 est observée, ce qui n’est pas le cas chez les individus sains [12]. En accord avec ces observations suggérant le rôle critique des interactions CX3CL1-CX3CR1 dans les pathologies allergiques, nous avons montré dans un modèle murin d’asthme, que les souris déficientes en CX3CR1, ou des souris de type sauvage (WT) traitées avec un antagoniste de CX3CR1, présentent des symptômes asthmatiques fortement réduits [29]. De plus, le transfert de lymphocytes T CD4⁺ des souris sauvages dans des animaux déficients en CX3CR1 restaure l’amplitude de la réaction asthmatique. De même, les antagonistes de CX3CR1 inhibent l’asthme induit par le transfert de lymphocytes de souris sauvages polarisés Th2 chez des animaux déficients en CX3CR1 (Figure 1). Ces résultats montrent ainsi que l’expression de CX3CR1 par les lymphocytes T CD4⁺ effecteurs est nécessaire au développement de l’asthme.

Figure 1. Fractalkine dans le poumon allergique. Les lymphocytes T spécifiques de l’allergène migrent dans les poumons indépendamment de CX3CR1 (CX3C chemokine receptor 1) puis expriment ce récepteur une fois dans le tissu. L’interaction avec la fractalkine exprimée par les cellules bronchiques épithéliales ou par les cellules du muscle lisse permet la survie des ces derniers au sein du tissu pulmonaire inflammatoire. L’administration locale d’un antagoniste peptidique de CX3CL1 (chemokine [C-X3-C motif] ligand 1) bloque le signal de survie induit par la fractalkine, prévient l’hyperréactivité bronchique et l’inflammation pulmonaire chez la souris. CX3-AT : antagoniste de CX3CR1.

Figure 1. Fractalkine dans le poumon allergique. Les lymphocytes T spécifiques de l’allergène migrent dans les poumons indépendamment de CX3CR1 (CX3C chemokine receptor 1) puis expriment ce récepteur une fois dans le tissu. L’interaction avec la fractalkine exprimée par les cellules bronchiques épithéliales ou par les cellules du muscle lisse permet la survie des ces derniers au sein du tissu pulmonaire inflammatoire. L’administration locale d’un antagoniste peptidique de CX3CL1 (chemokine [C-X3-C motif] ligand 1) bloque le signal de survie induit par la fractalkine, prévient l’hyperréactivité bronchique et l’inflammation pulmonaire chez la souris. CX3-AT : antagoniste de CX3CR1.

Dans la DA, les données cliniques quant au rôle des interactions CX3CL1-CX3CR1 sont beaucoup plus parcellaires. Chez les patients avec DA, l’expression de la chimiokine CX3CL1 est augmentée à la fois sur l’endothélium et au niveau des lésions cutanées [13]. Les concentrations sériques de la chimiokine sont associées positivement à la sévérité de la pathologie et inversement corrélées à l’amélioration clinique des lésions. Une étude récente a montré que les niveaux d’ARN messagers (ARNm) spécifiques du récepteur CX3CR1 sont augmentés dans la peau des patients avec DA. Cependant, le taux d’ARNm spécifique de CX3CL1 n’est accru que chez certains patients, avec une corrélation significative avec la sévérité de la maladie [9]. Ces résultats pourraient expliquer l’absence de détection de l’expression de la chimiokine CX3CL1 dans la peau de quatre patients avec DA [21]. Chez la souris, comme pour l’asthme allergique, nous avons montré dans un modèle de DA très proche de la pathologie humaine, en utilisant des souris déficientes en CX3CR1 et des réactifs bloquant les interactions CX3CR1-CX3CL1, que ces interactions contribuaient à la pathologie de manière plus importante que dans le cas de l’asthme [30] (Figure 2). Cette différence peut être expliquée par le fait que, plus que l’asthme allergique, la dermatite atopique – et le modèle expérimental utilisé – est fortement dépendante, dans sa phase chronique, de la réponse des lymphocytes Th1 qui expriment des niveaux élevés de CX3CR1 (résultats non publiés). En ce qui concerne les autres pathologies cutanées, malgré l’expression accrue de CX3CL1 rapportée dans le cas du psoriasis, nous n’avons pas détecté d’augmentation significative de l’expression du récepteur CX3CR1 sur des lymphocytes cutanés chez l’homme. De même, dans le modèle murin, les souris déficientes en CX3CR1 développent une pathologie psoriasique expérimentale (et une réaction d’hypersensibilité de contact) qui est similaire à celle observée pour des souris sauvages [30]. En revanche, chez les patients avec DA, nous avons mis en évidence l’expression de CX3CR1 sur les lymphocytes T CD4⁺ infiltrant les lésions cutanées et exprimant des cytokines Th1 ou Th2 [30]. Ces résultats suggèrent donc que, bien que les contributions de l’expression de CX3CR1 selon les différents types de lymphocytes soient distinctes de celles observées dans l’asthme, ce récepteur joue un rôle important dans une pathologie allergique cutanée alors qu’il ne semble pas intervenir dans d’autres pathologies inflammatoires cutanées.

Figure 2. Fractalkine dans la peau allergique. Alors que la migration des lymphocytes T spécifiques de l’allergène dans la peau ne requiert pas CX3CR1 (CX3C chemokine receptor 1), une fois dans le tissu inflammatoire cutané, les lymphocytes Th2 et Th1 expriment le récepteur CX3CR1. L’interaction avec son unique ligand i.e. fractalkine (CX3CL1 chemokine [C-X3-C motif] ligand 1) exprimée principalement par les cellules épithéliales permet la rétention de ces derniers dans le tissu. Il reste à déterminer si les autres acteurs de la dermatite atopique tels que les Th17 et Th22 utilisent aussi CX3CR1 comme récepteur d’« ancrage » dans le tissu cutané inflammatoire.

Figure 2. Fractalkine dans la peau allergique. Alors que la migration des lymphocytes T spécifiques de l’allergène dans la peau ne requiert pas CX3CR1 (CX3C chemokine receptor 1), une fois dans le tissu inflammatoire cutané, les lymphocytes Th2 et Th1 expriment le récepteur CX3CR1. L’interaction avec son unique ligand i.e. fractalkine (CX3CL1 chemokine [C-X3-C motif] ligand 1) exprimée principalement par les cellules épithéliales permet la rétention de ces derniers dans le tissu. Il reste à déterminer si les autres acteurs de la dermatite atopique tels que les Th17 et Th22 utilisent aussi CX3CR1 comme récepteur d’« ancrage » dans le tissu cutané inflammatoire.

Si une sous-population de lymphocytes T CD4⁺ effecteurs/mémoires exprime le récepteur CX3CR1 chez des patients asthmatiques [12], leur phénotype n’a actuellement pas été complètement caractérisé. Ils expriment le récepteur aux chimiokines CCR5 (chemokine [C-C motif] receptor 5) pouvant suggérer un phénotype Th1 pour ces lymphocytes [31]. Similairement, des lymphocytes T isolés du sang de cordon ombilical et polarisés in vitro vers un profil Th1, présentent des niveaux élevés d’ARNm spécifique de CX3CR1 alors que ce n’est pas le cas pour des cellules ayant été polarisées en Th2 [21]. Chez la souris, nous avons montré que les lymphocytes Th1 et Th2, polarisés in vitro en présence de splénocytes et d’antigène, n’expriment pas CX3CR1, à moins d’être incubés avec des cellules pulmonaires, ou d’être injectés à des animaux exposés par aérosol ou par voie épicutanée (sur la peau intacte) à leur antigène spécifique. Ces résultats suggèrent ainsi l’existence d’une fine régulation de l’expression de CX3CR1. Chez l’homme, l’expression du gène codant le récepteur est contrôlée par trois régions promotrices distinctes ce qui conduit à la transcription de trois ARNm matures qui diffèrent seulement au niveau de leur extrémité non traduite [32]. Cette régulation complexe au niveau génique permet vraisemblablement une expression hautement variable en fonction du type cellulaire et du microenvironnement. Bien que la régulation ait été peu étudiée dans les cellules hématopoïétiques, il a été montré que chez l’homme, l’IL-2 induisait l’expression de CX3CR1 sur les lymphocytes T CD4 et CD8 [17], et que l’IL-10 et l’IFN-γ augmentaient cette expression dans des lignées de monocytes [33]. Dans les cellules NK humaines CD56⁺, l’expression du récepteur est également augmentée par l’IL-2 mais elle est inhibée par l’IL-15 [34]. Les cytokines/molécules responsables de l’expression de CX3CR1 sur les lymphocytes T CD4⁺ dans le poumon ou la peau des souris allergiques restent à déterminer.

Bien que les chimiokines aient été originellement définies comme des chimioattractants permettant le recrutement des cellules, un nombre croissant de données suggèrent qu’elles favorisent également la survie cellulaire. Le rôle antiaptoptotique de CX3CL1 a d’abord été identifié dans les neurones et la microglie. En effet, CX3CL1 réduit l’apoptose neuronale induite par la protéine d’enveloppe gp120 du VIH-1 (virus de l’immunodéficience humaine de type 1), un effet qui est bloqué par des anticorps spécifiques de CX3CR1 [35]. De même, CX3CL1 réduit l’apoptose neuronale induite par cPAF- (HIV-1 neurotoxin platelet activating factor) ou la protéine régulatrice du virus, Tat, confirmant l’effet neuroprotecteur de CX3CL1 au cours de l’infection par le VIH. CX3CL1 inhibe également l’apoptose de la microglie induite par le récepteur proapoptotique Fas [37] ou par des lipopolysaccharides bactériens (LPS) [38]. Ces différentes études suggèrent donc que les interactions entre CX3CL1 et son récepteur CX3CR1 promeuvent la survie neuronale et microgliale, au moins dans des conditions pathologiques. Ces interactions interviennent également dans la survie des monocytes, notamment en conditions homéostatiques et au cours de l’athérosclérose [39]. Si cet effet est médié par la forme transmembranaire de CX3CL1 [15], la forme soluble de la chimiokine inhibe également la mort des monocytes humains carencés en sérum in vitro [39]. Les interactions de la chimiokine avec son récepteur favorisent la survie lymphocytaire au site inflammatoire. En effet, une survie des lymphocytes, impliquant CX3CR1, a été observée pour les lymphocytes Th1 et pour les lymphocytes Th2 au cours de l’inflammation pulmonaire, mais pas en conditions homéostatiques, ni dans des ganglions lymphatiques inflammatoires [29]. Cela conforte l’observation que les lymphocytes T CD4⁺ effecteurs n’expriment pas CX3CR1 en périphérie mais exclusivement dans les tissus inflammatoires. Comme dans le cas des monocytes, la survie des lymphocytes Th2 peut être induite in vitro par la forme soluble de CX3CL1. Au niveau cutané, les interactions CX3CL1-CX3CR1 ne conditionnent ni la migration, ni la prolifération, ni la survie des lymphocytes présents au site inflammatoire (qui sont comparables, que les lymphocytes expriment ou non CX3CR1), mais régulent la rétention des lymphocytes Th1 et Th2 au niveau du site, définissant ainsi un rôle nouveau pour une chimiokine [30]. À l’heure actuelle, l’origine de cette nouvelle contribution des interactions CX3CL1-CX3CR1 au niveau lymphocytaire ne peut être explorée et démontrée. Nous pouvons néanmoins supposer que les cellules qui expriment la chimiokine CX3CL1, requise pour la signalisation lymphocytaire via son récepteur CX3CR1, sont différentes au niveau pulmonaire et cutané. Alors que dans la peau, CX3CL1 est exprimée par les cellules épithéliales et endothéliales et au niveau des lésions présentées par les patients atopiques, dans le poumon asthmatique, l’expression de CX3CL1 est également fortement augmentée au niveau des cellules musculaires lisses. Dans notre modèle murin d’asthme induit par l’antigène majeur du parasite Leishmania, des lymphocytes T CD4⁺, spécifiques de l’antigène, infiltrent la musculature lisse (données non publiées).

La fixation des chimokines à leur(s) récepteur(s) active des voies de transduction du signal contrôlant la réorganisation du cytosquelette et l’activation des intégrines qui conduit à une augmentation de l’adhérence et de la migration cellulaire. La seule fixation de CX3CL1 à son récepteur CX3CR1 conduit à une stimulation du calcium intracellulaire, des voies des mitogen-activated protein kinase (MAPK) et de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et de Akt/PKB (protéine kinase B) [40, 41] qui régulent de nombreux gènes en rapport avec la survie et l’apoptose. Les voies de signalisation induites après l’activation par CX3CR1 ont été étudiées dans les neurones [42] et les cellules microgliales de rat [40], les cellules CHO⁸ transfectées et exprimant CX3CR1 humain [43] et dans de nombreuses lignées monocytaires humaines [41]. Contrairement au récepteur humain, le CX3CR1 murin, exprimé dans des cellules CHO, n’active pas les voies de signalisation dépendantes de la PI3K [44]. Ceci serait dû à la présence, en position 326 dans l’extrémité carboxy-terminale de la protéine murine, d’un résidu proline remplaçant la sérine de la protéine humaine. Dans la microglie, l’activation d’Akt conduit à la phosphorylation de la protéine proapoptotique BAD. CX3CL1 inhibe l’expression des gènes antiapoptotiques BID et BAX de même que l’expression de BCL-XL (B-cell lymphoma-extra large) [37, 39]. Dans les cellules HEK293⁹ transfectées et exprimant CX3CR1, CX3CL1 induit un flux calcique [45]. Les voies d’activation dépendant de la MAPK ERK (extracellular signal-regulated kinase) et d’Akt restent à explorer.

Bien que les corticostéroïdes inhalés soient des anti-inflammatoires très efficaces pour le traitement de l’asthme persistant, ils ne guérissent pas la maladie et 10 % des patients asthmatiques ne répondent pas à ce type de traitement [46]. Des thérapies plus ciblées, comme des anticorps spécifiques de l’IL-5, ont été testées mais, sur des populations de patients asthmatiques sans sélection de sous-populations sur base de critères particuliers, les résultats se sont avérés plutôt décevants [47]. Les corticostéroïdes et les bronchodilatateurs β2-agonistes¹⁰ représentent le traitement standard de l’asthme. Nos résultats, montrant que l’administration locale d’un antagoniste de CX3CL1 à des animaux sensibilisés à un allergène conduit à une diminution de l’inflammation des voies aériennes et de l’hyperréactivité bronchique, apparaissent donc très prometteurs. Ces travaux devraient inciter le lancement d’études cliniques afin d’explorer les effets de tels antagonistes de CX3CR1 dans l’asthme humain. Les effets spectaculaires du traitement par voie topique de la dermatite atopique par l’antagoniste de CX3CL1, qui a donné lieu à un brevet, représentent également une piste pour de futurs développements.

Les chimiokines ont été initialement identifiées comme des cytokines de faible masse moléculaire qui induisaient une migration directionnelle in vitro. Depuis, d’autres rôles de ces chimiokines ont été identifiés dans la survie cellulaire, l’angiogenèse, la réparation cellulaire, la progression tumorale, l’hématopoïèse, l’immunité antimicrobienne et l’analgésie. CX3CR1, dont l’expression est augmentée dans les pathologies allergiques, joue un rôle majeur dans le développement de l’asthme, indépendamment du chimiotactisme, en favorisant la survie des lymphocytes Th2 dans le poumon inflammatoire et, dans la dermatite atopique, en favorisant la rétention des lymphocytes Th1 et Th2. L’identification de ces nouvelles capacités fonctionnelles permet non seulement de préciser les mécanismes conduisant aux pathologies allergiques mais également de mieux comprendre les conséquences des déficiences en chimiokines ou en leurs récepteurs.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Les résultats repris dans ce travail résultent en partie de financements de la Fondation pour la recherche médicale (Nouveaux défis en allergologie), de l’Agence nationale de la recherche, ANR-06-MIME-008, E.G.I.D. ANR-10-LABX-46, de l’Union européenne et d’AVIESAN (ITMO IHP).