Vignette (Photo © Inserm - Sébastien Petiot - CNDP/Universcience/MGEN/Inserm/EDUCAGRI).

Des milliards de microorganismes peuplent le corps humain et colonisent toutes nos interfaces corporelles. Ils sont partout : sur la peau, dans les poumons, dans la cavité vaginale, dans la bouche et la salive, dans la gorge, le rhinopharynx, et dans le système digestif. Leur nombre égale celui des cellules qui constituent l’organisme, aux environs de 10 000 milliards [1]. C’est dans le tube digestif et plus particulièrement dans le gros intestin, qu’ils sont le plus nombreux ; ils représentent 35 à 50 % en volume du contenu intestinal, pour un poids de plus d’un kilogramme, et ils constituent ce que l’on appelle maintenant le microbiote intestinal.

L’étude du microbiote mobilise la communauté scientifique et les médias s’en font largement le relais auprès du grand public [35] (→). La découverte de l’impact des communautés microbiennes sur la santé humaine est largement perçue comme une des avancées importantes de ces dernières années.

(→) Voir le Forum de C. Durif-Bruckert, page 1009 de ce numéro

Il y a quelques années, le terme de microbiote était encore pratiquement inconnu, y compris des professionnels de la santé. Pourtant, on connaissait depuis longtemps son existence, sous un autre terme : la « flore intestinale » désignait les différentes populations bactériennes présentes naturellement dans l’intestin sans engendrer de pathologie, et dont on savait aussi qu’elles participaient au fonctionnement de l’organisme.

Dès 1885, Louis Pasteur proposait, dans une note à l’Académie des sciences, d’étudier le rôle des microbes dans la digestion, en maintenant des animaux dans un environnement stérile, « avec l’idée préconçue que la vie, dans ces conditions, deviendrait impossible » [2]. On peut alors se demander, « pourquoi chercheurs et médecins n’ont pris que très récemment conscience de l’importance du microbiote » ([3], p. 65). « Plus on revient sur les travaux qui témoignent d’une inflexion possible vers la notion de microbiote, plus on a l’impression d’une succession de rendez-vous manqués, d’évidences oubliées, de faits occultés » constate Patrice Debré ([3], p. 64) dans son livre L’homme microbiotique qui présente « les mille et une facettes de la vie en commun de l’homme et des microbes » ainsi que les différentes étapes de la « conquête du microbiote » [33] (→).

(→) Voir l’Éditorial de P. Debré, page 919 de ce numéro

En fait, Pasteur n’a pas pris le temps de mener les recherches proposées, préoccupé par ses travaux sur les vaccins : c’est à cette époque que Joseph Meister a été vacciné contre la rage… L’intérêt des microbiologistes se concentre essentiellement, à ce moment, sur la lutte contre les maladies d’origine infectieuse, principale cause de mortalité. Ces recherches sont couronnées de succès avec l’identification de nombreux agents responsables de maladies¹ et, au XX^e siècle, avec la découverte des antibiotiques et le développement des vaccins. On en vient même à penser que les maladies infectieuses sont proches d’être vaincues et à rêver d’un monde sans microbes…

Le désintérêt pour l’étude de la flore intestinale s’explique également par les difficultés auxquelles se heurte son étude. Il est en effet pratiquement impossible de cultiver les bactéries intestinales. Essentiellement anaérobies, elles meurent en présence d’oxygène. Même avec la mise au point de techniques de culture des bactéries anaérobies, dans les années 1960, la fraction d’espèces bactériennes accessibles reste encore limitée.

Tout va changer au début des années 2000 avec l’essor du séquençage à haut débit et des technologies dites « omiques », et avec l’augmentation des capacités informatiques de stockage et d’analyse des données. On peut dorénavant accéder à l’ensemble des gènes de la flore intestinale… sans avoir à passer par la culture bactérienne. Il est alors possible d’obtenir une vision globale des communautés microbiennes complexes qui habitent l’intestin, de les cataloguer et d’étudier comment l’ensemble des bactéries et leurs centaines de milliers de gènes coopèrent et interagissent avec l’organisme qui les héberge. La flore intestinale entre dans l’ère du Big Data et change d’appellation…

Parallèlement à ces développements, on s’intéresse de plus en plus aux maladies non transmissibles que sont le cancer ou les maladies cardiovasculaires, principales causes de décès dans les pays occidentaux. On se préoccupe de l’augmentation mondiale du nombre de personnes atteintes d’obésité et de diabète. Toutes ces maladies chroniques sont liées à l’environnement et au mode de vie, notamment à l’alimentation. L’étude du microbiote intestinal trouve donc sa place.

À la suite du programme de séquençage du génome humain (entre 1990 et 2003), de grands programmes d’étude du microbiome (fondée sur l’étude des gènes du microbiote) se mettent en place : Le Human Microbiome Project (HMP) américain [4] débute en 2007, le projet Metagenomics of the Human Intestinal Tract (MetaHIT) européen [5], en 2008. Ils ont permis en cinq ans de séquencer le métagénome de plusieurs centaines d’individus et d’étudier la structure, la fonction et la diversité des microbiomes humains. Ces études établissent un catalogue de plus de 3 millions de gènes microbiens – un catalogue 100 fois plus important que celui des gènes humains [6]. Le nombre d’espèces bactériennes identifiées au sein de l’ensemble des métagénomes humains analysés se situerait entre 1 000 et 1 200 [4, 7, 8]. Il est ainsi possible de répartir la population bactérienne en trois groupes ou entérotypes selon la prépondérance de certains groupes de bactéries intestinales, chaque individu hébergeant une composition bactérienne intestinale d’environ 160 espèces différentes qui lui est propre, tout en partageant un noyau commun constitué d’une soixantaine d’espèces dominantes [7, 8]. Le microbiote intestinal semble avoir les propriétés d’un organe à part entière : situé à l’interface de l’organisme et de son environnement. Il a une morphologie, une physiologie et une physiopathologie qui lui sont propres. Mais à la différence des autres organes, il ne se forme qu’après la naissance. Stérile in utero, le tube digestif du nouveau-né est colonisé dès les premières heures de la vie par les germes de sa mère et de son environnement. Il se diversifie progressivement au moment du sevrage et de l’introduction d’aliments solides pour se stabiliser vers l’âge de deux à trois ans. La composition du microbiote est donc déterminée par un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux.

On découvre que le microbiote intestinal a un rôle essentiel dans le fonctionnement de l’organisme. Les bactéries qui le constituent dégradent les composés d’origine alimentaire et les transforment en nutriments énergétiques ; elles contrôlent le métabolisme des sucres et des lipides, le métabolisme osseux, la réparation épithéliale, la maturation des vaisseaux ; elles synthétisent des vitamines, des enzymes, des neurotransmetteurs. Elles contribuent à la maturation du tube digestif, jouent un rôle de barrière contre les microorganismes pathogènes, neutralisent de nombreuses substances toxiques. Le microbiote participe au développement et à la maturation du système immunitaire et du système nerveux central et pourrait moduler le comportement [9, 10] (→).

(→) Voir la Nouvelle de S. Normand et al., m/s n° 6-7, juin-juillet 2013, page 586

Si ces populations bactériennes jouent un rôle central dans le fonctionnement de l’organisme, de nombreuses études suggèrent qu’une rupture d’équilibre de cette symbiose est impliquée dans des maladies aussi variées que les maladies inflammatoires de l’intestin [36] (→), les maladies métaboliques [11] (→), l’ostéoporose [12], les allergies, les cancers [13] (→) et même les troubles du comportement alimentaire et les troubles psychiques comme l’autisme ou la dépression, ou encore la sclérose en plaques. Beaucoup d’éléments à ce sujet demeurent inexpliqués et nécessitent d’explorer les interactions complexes entre les différentes populations microbiennes avec leur hôte et leur environnement. Il est reconnu qu’une grande diversité bactérienne au sein du microbiote, serait l’expression d’un microbiote sain (l’« eubiose »). Une dysbiose, qui se caractérise par une diversité plus faible et la prédominance de certaines bactéries, se révèle dans de très nombreuses maladies [9, 14] (→).

(→) Voir la Synthèse de R. Burcelin et al., m/s n° 8-9, août-septembre 2013, page 800

(→) Voir la Synthèse de O. Rahmouni et al., page 968 de ce numéro

(→) Voir la Synthèse de J. Raisch et al., m/s n° 2, février 2016, page 175

(→) Voir la Nouvelle de S. Normand et al., m/s n° 6-7, juin-juillet 2013, page 586

Des maladies chroniques qualifiées de post-modernes telles que l’obésité et le diabète sont associées à des compositions bactériennes particulières. Elles se caractérisent par une diminution de la diversité bactérienne et une modification de l’abondance relative de différentes espèces de bactéries [15]. Ainsi, le transfert du microbiote de souris obèses à des souris minces rend ces dernières obèses à leur tour [16].

On envisage de prévenir ou de traiter toutes ces pathologies liées à la dysbiose en modifiant le microbiote intestinal, par des régimes personnalisés, des probiotiques et des prébiotiques, ou même en manipulant le microbiote par des transplantations [11, 17, 18, 34] (→).

(→) Voir la Synthèse de R. Burcelin et al., m/s n° 8-9, août-septembre 2013, page 800, et la Synthèse de J.C. Lagier et D. Raoult, page 991 de ce numéro

La liste des maladies susceptibles de bénéficier de tels traitements ne cesse de s’allonger, au fur et à mesure de la découverte de nouvelles fonctionnalités du microbiote. On peut se demander s’il agit d’un mythe, ou d’une réalité. Qu’est ce qui est faisable ? Qu’est-ce qui est acceptable ?²

Pour l’instant, les applications à visée préventive ou thérapeutique sont très limitées et s’inscrivent dans des approches que l’on peut considérer comme « classiques ». Néanmoins, ces découvertes biomédicales ont des répercussions individuelles et sociales qu’il convient d’accompagner et d’anticiper. Les sciences humaines et sociales sont ainsi concernées tout autant que les sciences biomédicales. C’est dans ce contexte qu’a eu lieu à Lyon un « Atelier microbiote », le premier d’une série de rencontres interdisciplinaires sur les « Enjeux contemporains en santé »³. Cet atelier visait à mettre en relation, autour des questions liées au microbiote, la communauté des chercheurs de différentes disciplines avec les acteurs clés concernés, et à initier une réflexion commune sur les retombées biomédicales, sociales et économiques de ces découvertes scientifiques.

Considéré maintenant comme un organe à part entière, le microbiote intestinal peut être transplanté [34] (→).

(→) Voir la Synthèse de J.C. Lagier et D. Raoult, page 991 de ce numéro

Pour l’instant, la transplantation de microbiote fécal s’est avérée efficace dans le traitement des infections intestinales récidivantes à Clostridium difficile [17], infections le plus souvent consécutives à une antibiothérapie entraînant une altération importante du microbiote intestinal. Plusieurs centaines de patients ont été traités ainsi avec succès. L’introduction des selles d’un donneur sain dans leur tube digestif a permis de restaurer leur flore intestinale altérée. Cette approche qui paraît novatrice a été publiée pour la première fois en 1958 (avant la « découverte » du microbiote), mais elle s’inscrit dans une longue histoire revisitée : le transfert de selles se pratiquait en Chine dès le IV^e siècle [23]. Cette pratique pose néanmoins des questions quant à son acceptabilité. Quelle en est la perception de la population, des donneurs et des receveurs potentiels de matériel fécal [24, 35] ? (→).

(→) Voir le Forum de C. Durif-Bruckert, page 1009 de ce numéro

L’essor de la transplantation fécale pose en outre la question de l’encadrement et du statut juridique du transplant, sur lesquels les avis sont divisés [25, 26]. S’agit-il d’un tissu au même titre que le cartilage par exemple, ou bien d’un médicament ? Par ailleurs, les selles ne sont-elles qu’un substrat dans lequel prospère le microbiote ? L’Agence européenne des médicaments ne s’est pas encore prononcée. À ce jour, en France, le code de la Santé publique ne prévoit pas de statut particulier, mais pour l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), le microbiote fécal utilisé en transplantation doit être considéré comme un médicament dans la mesure où il a une visée curative [27]. Le donneur apparaît alors comme une sorte de bioréacteur produisant un matériel d’intérêt thérapeutique [26]. Pour unifier et sécuriser la transplantation de microbiote fécal, qui entre déjà dans la pratique pour les infections récurrentes à Clostridium difficile, le Groupe français de transplantation fécale (GFTF) vient de publier des recommandations concernant ses indications, la sélection des donneurs, la préparation et l’administration du transplant, ainsi que sa traçabilité [28].

La même question se pose pour le don de matières fécales dans un but de recherche. Il s’avère en effet plus difficile de recueillir des échantillons de selles que des échantillons de sang, remarquent les chercheurs engagés sur le terrain, reconnaissant que l’on touche là à des aspects symboliques fondamentaux [35] (→). La constitution de banques de microbiote fécal doit donc s’accompagner d’une réflexion sur leur acceptabilité et de règles en matière de propriété, de confidentialité et d’utilisation des données. Dans cet esprit, MetaGenoPolis a créé une plateforme de vigilance éthique pour encadrer le « don de selles » et pour évaluer l’impact éthique et sociétal des projets de recherche en métagénomique dans le domaine de la santé, de la nutrition et de la médecine.

(→) Voir le Forum de C. Durif-Bruckert, page 1009 de ce numéro

La révolution engendrée par les découvertes sur le microbiote n’est peut-être pas tant, actuellement, dans le domaine thérapeutique que dans la remise en question des paradigmes sur la santé et la maladie, des représentations du corps humain et de la place qu’il occupe dans son environnement.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Nous remercions particulièrement Élodie Giroux, Christine Durif-Bruckert, Catherine Dekeuwer, Vincent Baty et Bruno Mougin, organisateurs de l’Atelier Microbiote, ainsi que l’ensemble des intervenants et participants de cet Atelier.