La macroautophagie (que nous appellerons « autophagie » tout au long du texte) est un processus cellulaire par lequel du matériel cytoplasmique d’origine endogène ou exogène est initialement séquestré par des organites à double membranes nouvellement formés (communément connus sous le nom d’autophagosomes) et éventuellement dégradés par les lysosomes [1] (Figure 1). Dans des conditions physiologiques, la dégradation autophagique se produit à un niveau basal, assurant l’élimination de matériels potentiellement dangereux qui peuvent s’accumuler, du fait du fonctionnement cellulaire normal (par exemple, les mitochondries perméabilisées, des agrégats de protéines redox-actives¹) [2]. Ainsi, l’autophagie fonctionne-t-elle sans relâche comme un système de contrôle de qualité pour le maintien de l’homéostasie cellulaire.

Figure 1. Photo d’autophagosomes au microscope électronique. Cellule de cancer bronchique non à petites cellules (lignée humaine H1975) contenant plusieurs autophagosomes à différentes étapes de maturation (flèches) autour de mitochondries endommagées (**). Échelle = 500 nm.

Figure 1. Photo d’autophagosomes au microscope électronique. Cellule de cancer bronchique non à petites cellules (lignée humaine H1975) contenant plusieurs autophagosomes à différentes étapes de maturation (flèches) autour de mitochondries endommagées (**). Échelle = 500 nm.

L’autophagie intervient également au croisement de la quasi-totalité des réponses cellulaires au stress [3]. En effet, le flux autophagique peut être finement adapté à de multiples altérations du microenvironnement, à la fois intracellulaire et extracellulaire, dont des stress nutritionnels, métaboliques, physiques et chimiques [4]. Dans ce contexte, l’autophagie est généralement à l’origine de fonctions de cytoprotection, comme en témoigne le fait que des cellules soumises à l’inhibition pharmacologique ou génétique de l’autophagie sont plus susceptibles de succomber à un stress que leurs homologues compétentes [3]. En plus de préserver le microenvironnement intracellulaire de la dégénérescence physiologique ou pathologique, l’autophagie supporte d’importantes fonctions homéostatiques extracellulaires qui se manifestent au niveau de l’organisme [5, 6].

Les réponses autophagiques peuvent fonctionner selon deux modes qui sont distincts mais pas mutuellement exclusifs [7]. D’une part, les autophagosomes peuvent séquestrer de manière relativement non sélective un matériel cytoplasmique qui n’est pas essentiel pour la survie cellulaire. Une telle réponse a principalement des objectifs nutritionnels ou métaboliques permettant aux cellules de survivre en cas de carence en nutriments en recyclant le matériel cytoplasmique disponible [8]. Les autophagosomes peuvent, d’autre part, recueillir des composants cellulaires de manière hautement spécifique. Dans ce cas, la machinerie autophagique intervient face à une entité potentiellement nocive qui s’accumule en réponse à une situation spécifique [7]. Par exemple, les cellules exposées à des toxines mitochondriales réagissent en activant une réponse autophagique très sélective, appelée « mitophagie », ciblant spécifiquement les mitochondries perméabilisées (Figure 1) [9, 53] (→).

(→) Voir la Synthèse de P. Vigié et N. Camougrand, page 231 de ce numéro

Le rôle important des réponses autophagiques dans le maintien de l’homéostasie (cellulaire et de l’organisme) a été montré par les associations entre les défauts de la machinerie moléculaire impliquée dans l’autophagie et l’étiologie de multiples pathologies cliniquement pertinentes, dont (sans être exhaustif) les maladies infectieuses, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives et le cancer [10–12]. La durée de vie en bonne santé de multiples organismes modèles (la levure Saccharomyces cerevisiae [13–15], le ver Caenorhabditis elegans [16–20], la mouche Drosophila melanogaster [15, 21–23], la souris Mus musculus [24–28], et le singe Macaca mulatta (macaque rhésus) [29]) peut être prolongée expérimentalement par des conditions qui activent l’autophagie (Tableau I), avec la nécessité, quasi-invariablement, d’une machinerie autophagique intacte [30]. Nous examinerons dans cette revue les relations existant entre capacité de l’autophagie à préserver l’intégrité cellulaire et celle de l’organisme et le vieillissement en bonne santé.

Parmi d’autres altérations, le vieillissement s’accompagne de l’accumulation de dommages macromoléculaires touchant tous les compartiments sous-cellulaires, y compris le noyau, qui conduisent finalement à l’une ou l’autre des conséquences délétères : la sénescence cellulaire ou la mort cellulaire régulée (ou RCD pour regulated cell death) [31]. À noter que la sénescence cellulaire et la RCD affectent également le compartiment des cellules souches qui vieillissent [32], ce qui explique que le vieillissement soit associé à une dégénérescence structurelle et fonctionnelle progressive de plusieurs tissus et organes, qui n’est plus compensée par les cellules souches [31]. Ainsi, le vieillissement des tissus et des organes conduit à la perte des cellules fonctionnelles via la RCD, et à l’accumulation de cellules sénescentes qui sont vivantes mais (1) qui ont cessé leurs activités physiologiques, et (2) qui sécrètent de nombreux médiateurs bioactifs dont certains favorisent la sénescence des cellules voisines, comme les espèces réactives de l’oxygène (ROS) [32]. Dans certains tissus, comme le système nerveux central (SNC) et le muscle squelettique, le vieillissement peut également s’accompagner d’un dysfonctionnement mitochondrial progressif aboutissant à une inefficacité bioénergétique chronique et/ou du dépôt d’agrégats cytotoxiques et/ou de protéines redox-actives [11, 33].

L’autophagie ralentit le vieillissement de l’organisme en particulier en limitant l’accumulation des dommages macromoléculaires qui entraînent la sénescence cellulaire et la RCD. Ainsi, des réponses autophagiques adéquates sont essentielles au maintien d’un réseau mitochondrial efficacement couplé et pour l’élimination des agrégats protéiques [2, 34]. Ceci est d’une extrême importance dans le contexte du vieillissement pour au moins deux raisons : (1) les mitochondries découplées sont une source majeure de ROS intracellulaires qui endommagent directement l’ADN et la membrane lipidique, promouvant la sénescence cellulaire ou la RCD [32, 35] ; et (2) le contrôle de qualité du réseau mitochondrial, réalisé par l’autophagie, permet de préserver une efficacité bioénergétique optimale (en particulier dans les tissus ayant des exigences de haute énergie comme le SNC) [36]. L’autophagie s’oppose également à la sénescence et à la RCD en favorisant directement la réparation d’ADN altéré [37], en veillant à la dégradation des fragments d’hétérochromatine endommagée au-delà des capacités de réparation [38], et en éliminant d’autres structures potentiellement génotoxiques, comme les micronoyaux qui apparaissent lors de divisions cellulaires asymétriques et les rétrotransposons [39]. Enfin, l’autophagie protège les cellules contre les infections virales et bactériennes potentiellement létales [40]. Elle permet ainsi de limiter la perte de tissu, lorsqu’un compartiment de cellules souches est altéré comme chez les personnes âgées. Les fonctions cytoprotectrices de l’autophagie interfèrent également avec le processus de transformation maligne [10], le vieillissement étant lui-même associé à une incidence accrue de plusieurs tumeurs. La capacité des réponses autophagiques à préserver l’homéostasie intracellulaire bénéficie également aux compartiments de cellules souches [41], ce qui a un impact positif majeur sur la préservation de l’architecture tissulaire au cours du vieillissement. Par sa capacité à préserver l’intégrité des cellules parenchymateuses et des cellules souches, l’autophagie permet donc (au moins en partie) de ralentir le vieillissement.

Le vieillissement s’accompagne non seulement de modifications touchant intrinsèquement les cellules, mais également d’une multitude d’altérations affectant l’ensemble de l’organisme. Le vieillissement est associé à (et peut-être favorisé par) des changements au niveau de la constitution du système immunitaire et de son activité entraînant souvent une inflammation systémique de faible intensité (appelée en anglais inflammaging) [42]. Des données épidémiologiques indiquent en parallèle une forte association entre l’âge (> 65 ans) et la détérioration de divers circuits neuroendocriniens à l’origine de maladies métaboliques comme l’obésité, le diabète, la résistance à l’insuline et le syndrome métabolique [43]. De même, l’incidence de plusieurs tumeurs malignes augmente considérablement avec l’âge. Cela ne reflète pas seulement la propension accrue des cellules en vieillissement pour la transformation maligne (voir ci-dessus), mais cela implique également des mécanismes extracellulaires [44]. Il est en effet maintenant bien établi que les tumeurs apparaissent dans le contexte d’une relation intime, avec plusieurs facettes et souvent bidirectionnelle, avec le système immunitaire ; l’évolution clinique ne se manifestant que lorsqu’elles échappent à l’immunosurveillance anticancéreuse [45].

Au moins une partie des effets antivieillissement de l’autophagie repose sur sa capacité à neutraliser chacun des effets extracellulaires du processus de vieillissement. Chez les mammifères, les réponses autophagiques des macrophages limitent la mise en place de l’inflammation systémique en réduisant la production de médiateurs pro-inflammatoires, comme l’interleukine 1 bêta (IL-1β) et l’interleukine 18 (IL-18) [46]. La machinerie autophagique est par ailleurs nécessaire pour transmettre les effets bénéfiques de l’exercice physique au métabolisme du glucose et à la sensibilité à l’insuline [47]. En effet, l’autophagie permet de préserver les circuits neuroendocriniens généralement détériorés au cours du vieillissement. Elle a également été impliquée dans plusieurs étapes des réponses immunitaires innées et adaptatives [6, 48], ainsi que dans la libération des signaux immunostimulants par des cellules cancéreuses qui meurent en réponse à certains types de traitement [49].

L’autophagie est un mécanisme très conservé chez les eucaryotes. Elle participe à des fonctions homéostatiques qui sont critiques dans des organismes aussi éloignés que la levure ou l’homme. Curieusement, au cours de l’évolution, l’autophagie a considérablement élargi son champ d’action, bien au-delà de la limite physique que représente la membrane plasmique de la cellule. Ainsi, chez les mammifères modernes elle supporte des effets au sein des cellules elles-mêmes, qui leur sont bénéfiques, mais également au niveau extracellulaire, dans le milieu extérieur, soutenant en cela son importante implication dans le ralentissement du vieillissement (au moins dans un cadre expérimental) (Figure 2).

Figure 2. Liens entre l’autophagie et le vieillissement en bonne santé. Des réponses autophagiques efficaces permettent de limiter l’accumulation de matériel cytoplasmique potentiellement nocif comme les mitochondries perméabilisées ou les agrégats de protéines redox-actives, limitant de facto des dommages oxydatifs aux macromolécules et les instabilités génomiques, tout en optimisant le métabolisme. Au niveau de l’organisme, l’autophagie a de nombreux effets bénéfiques : elle limite les réponses inflammatoires, entretient les capacités neuroendocriniennes de l’ensemble de l’organisme, et maintient l’immunosurveillance vis-à-vis des cellules (pré)malignes et (selon certains auteurs) des cellules vieillissantes. Finalement, ces fonctions de protection (et peut-être d’autres) fournissent à l’autophagie la capacité de promouvoir le vieillissement sans pathologies et d’augmenter la durée de vie, ceci dans plusieurs organismes modèles.

Figure 2. Liens entre l’autophagie et le vieillissement en bonne santé. Des réponses autophagiques efficaces permettent de limiter l’accumulation de matériel cytoplasmique potentiellement nocif comme les mitochondries perméabilisées ou les agrégats de protéines redox-actives, limitant de facto des dommages oxydatifs aux macromolécules et les instabilités génomiques, tout en optimisant le métabolisme. Au niveau de l’organisme, l’autophagie a de nombreux effets bénéfiques : elle limite les réponses inflammatoires, entretient les capacités neuroendocriniennes de l’ensemble de l’organisme, et maintient l’immunosurveillance vis-à-vis des cellules (pré)malignes et (selon certains auteurs) des cellules vieillissantes. Finalement, ces fonctions de protection (et peut-être d’autres) fournissent à l’autophagie la capacité de promouvoir le vieillissement sans pathologies et d’augmenter la durée de vie, ceci dans plusieurs organismes modèles.

Dans les situations dans lesquelles les deux effets (intra- et extracellulaire) apparaissent en opposition et se neutralisent l’un l’autre, ce sont les effets extracellulaires qui prédominent. Ainsi, dans les cellules cancéreuses exposées à des immunothérapies, l’activation de l’autophagie est supposée promouvoir simultanément la survie des cellules et l’activation de la réponse immunitaire anticancéreuse [10]. Les manipulations génétiques qui conduisent à l’inhibition de l’autophagie, comme la suppression permanente du gène Atg5 qui code l’une des protéines ATG (autophagy related protein), limite (plutôt qu’améliore) les réponses thérapeutiques chez des animaux immunocompétents [50]. Chez les animaux immunodéficients, en revanche, la suppression d’Atg5 sensibilise les cellules cancéreuses au traitement^2, [50]. L’autophagie semble être un processus important qui est impliqué dans la préservation de l’intégrité physique (en anglais, fitness), qui repose sur un mécanisme à la fois intra- et extracellulaire. Ainsi, les activateurs pharmacologiques de l’autophagie, tels des agents qui simulent la restriction calorique [51], semblent présenter une utilité non seulement pour le traitement de plusieurs pathologies ayant pour origine des défauts autophagiques [52], mais également dans le cadre plus large de l’allongement de la longévité.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Les auteurs sont soutenus par la Ligue contre le Cancer (équipe labellisée) ; l’Agence national de la recherche (ANR) — Projets Blancs ; l’ANR dans le cadre de E-Rare-2 (ERA-Net for research on rare diseases) ; l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC) ; le Cancéropôle Ile-de-France ; l’Institut National du Cancer (INCa) ; la Fondation Bettencourt Schueller ; la Fondation de France ; la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) ; la commission européenne (ArtForce) ; l’European Research Council (ERC) ; le LabEx Immuno-Oncology ; le SIRIC (sites de recherche intégrée sur le cancer) Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE) ; the SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM) ; la fondation suisse Bridge ; L’Institut suisse pour la recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) ; Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI).