Les adipocytes sont les cellules du tissu adipeux qui ont la capacité de stocker les acides gras sous la forme de triglycérides, mais également de renseigner le système nerveux central et d’autres organes périphériques sur le statut énergétique de l’organisme via la sécrétion de lipides, peptides, hormones et cytokines [1]. Cette communication inter-organe semble importante puisqu’elle pourrait jouer un rôle dans la perturbation de l’homéostasie glucidique chez des patients atteints d’un diabète de type 2 [2]. Le défaut de stockage des acides gras sous forme de triglycérides par les adipocytes est également un élément clé dans le développement du diabète car il conduirait à leur stockage ectopique dans d’autres tissus périphériques [3]. Ainsi, l’obésité conduit à l’accumulation ectopique de lipides, comme les céramides, dans les tissus périphériques comme le muscle et entraîne l’installation d’une résistance à l’insuline et le déclenchement du diabète de type 2 [4].

Les céramides sont des lipides présents dans les membranes cellulaires qui peuvent avoir des fonctions de signalisation [5]. Il existe plusieurs voies de production des céramides, dont la voie de synthèse de novo [5]. Celle-ci a lieu dans le réticulum endoplasmique de la cellule. La première étape est catalysée par la sérine palmitoyl-transférase (SPT2) qui catalyse la condensation d’un palmitoyl-CoA et d’une sérine pour produire la 3-cétosphinganine. Ce lipide sera ensuite transformé en céramides par une succession de réactions enzymatiques [5]. Nous avons montré que, en cas d’obésité, une stimulation de la voie de synthèse de novo de ces céramides conduit à leur accumulation et joue un rôle important dans la résistance à l’insuline dans plusieurs tissus périphériques, incluant le tissu adipeux [6].

Le tissu adipeux est complexe car il existe plusieurs types de cellules adipocytaires qui sont définis par leurs capacités à stocker des lipides (tissu adipeux blanc) ou à produire de la chaleur (tissu adipeux brun) à partir de ces lipides. De façon intéressante, les adipocytes blancs peuvent être remodelés et adopter un phénotype intermédiaire appelé tissu adipeux beige (ce qui correspond au processus de brunissement) [7]. Il a été proposé que la répartition dans l’organisme de ces différents tissus adipeux pourrait donc jouer un rôle clé dans la régulation du diabète de type 2 associé à l’obésité [7]. Étant donné le rôle central des céramides dans le dysfonctionnement du tissu adipeux blanc au cours de l’obésité, il devenait intéressant de déterminer si le métabolisme des céramides pouvait également contrôler le remodelage du tissu adipeux blanc.

La thermogenèse dans le tissu adipeux brun est le mécanisme majeur de thermorégulation chez les petits mammifères et les nouveau-nés [12]. La libération de noradrénaline par le système sympathique agissant sur des récepteurs β-adrénergiques du tissu adipeux semble être importante pour cette activité [13]. De façon intéressante, l’équipe de S.A. Summers a démontré que l’activation des récepteurs β-adrénergiques, dont on sait qu’elle stimule le brunissement, conduit également à une diminution de la synthèse de novo des céramides. L’adaptation au froid, qui augmente le brunissement des adipocytes blancs, est également associée à une diminution de l’expression de SPT2 et du taux de céramides dans ce tissu, soulignant le lien entre thermogenèse et métabolisme des céramides. La respiration mitochondriale non couplée est un mécanisme qui permet aux adipocytes bruns de dissiper l’énergie d’oxydation des lipides sous forme de chaleur [14]. Ainsi, le taux de respiration mitochondriale non couplée peut être considéré comme un indice de l’induction du brunissement du tissu adipeux blanc. À l’aide d’une approche pharmacologique, les chercheurs ont démontré que l’augmentation du taux de céramides endogènes inhibe la respiration mitochondriale non couplée et qu’à l’inverse, la déplétion de céramides favorise celleci. Enfin, l’induction des gènes « thermogéniques » dans les adipocytes par un activateur de la thermogenèse est inhibée par des analogues de céramides. Ainsi, il apparaît que les céramides, outre leur rôle dans le développement de la résistance à l’insuline, inhibent l’activité respiratoire des mitochondries du tissu adipeux.

L’ensemble de ces résultats ouvrent des perspectives prometteuses quant au ciblage thérapeutique du métabolisme des céramides dans le traitement de l’obésité et du développement du diabète de type 2. En effet, l’inhibition de la synthèse des céramides, outre son action sur la sensibilité à l’insuline [3, 4, 6], pourrait influencer le phénotype du tissu adipeux blanc, favorisant le passage vers son brunissement afin d’augmenter les dépenses énergétiques et, ainsi, d’améliorer le profil métabolique des sujets obèses. Néanmoins, ces observations restent encore à confirmer chez l’homme. De façon intéressante, les auteurs de cette étude ont montré une augmentation du taux de céramides dans le tissu adipeux blanc des patients obèses et diabétiques. Par ailleurs, étant donné que les céramides sont sécrétés dans la circulation sanguine, il serait important d’étudier leur rôle dans la communication entre le tissu adipeux et le foie, ce dernier étant à la fois une cible des céramides et un acteur prépondérant dans le développement du diabète de type 2 [6]. En effet, cette étude a montré que l’inhibition de la synthèse de novo des céramides dans le tissu adipeux blanc améliore l’homéostasie glucidique via une meilleure sensibilité à l’insuline, mais également via une diminution de la stéatose induite par l’obésité. Ces résultats sont à rapprocher de ceux obtenus par une autre équipe : la surexpression d’une céramidase, enzyme dégradant les céramides, dans le tissu adipeux améliore l’homéostasie glucidique en augmentant l’action de l’insuline dans le foie [15].

Si beaucoup d’arguments expérimentaux impliquent les céramides adipocytaires dans la régulation de la thermogenèse, il reste à en déterminer les mécanismes moléculaires. Il s’agit notamment de comprendre comment les céramides induisent l’expression des gènes « thermogéniques » et le recrutement de macrophages antiinflammatoires.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.