Dans les années 1990, l’adiponectine (ApN) a été identifiée presque simultanément par quatre groupes de recherche qui ont baptisé la protéine de différents noms : Acrp30 (adipocyte complement-related protein of 30 kDa) [ 1], apM1 (adipose most abundant gene transcript 1) [ 2], AdipoQ [ 3] et GBP28 (gelatin-binding protein of 28 kDa) [ 4]. Désormais le terme d’adiponectine est le plus utilisé pour désigner cette protéine.

L’ApN, une hormone sécrétée essentiellement par les adipocytes, est une protéine très abondante dans le plasma (entre 5 et 30 µg/ml). Il s’agit d’une adipokine, c’est-à-dire une cytokine (hormone jouant un rôle dans le système immunitaire) produite par le tissu adipeux. Contrairement à la leptine, une autre adipokine libérée par les adipocytes lorsqu’ils sont gonflés de gras, et qui joue le rôle d’une hormone de satiété, l’ApN est libérée par les adipocytes lorsque leurs stocks de gras sont utilisés. L’ApN est une protéine de 30 kDa comprenant un domaine globulaire à son extrémité C-terminale, et un domaine de type collagène. Le domaine globulaire possède la même séquence en acides aminés que le facteur du complément C1q et de fortes similitudes avec les domaines globulaires d’autres protéines telles que, par exemple, les collagènes VIII et X, et le TNF-α (tumor necrosis factor a) [ 5]. Le domaine collagène permet la formation de trimères, d’hexamères et d’autres formes multimériques sécrétées d’ApN. La forme monomérique n’est pas libérée dans la circulation. Elle n’est détectée que dans les adipocytes. La forme globulaire circulante, appelée gApN, est produite par clivage protéolytique par l’élastase leucocytaire de la forme entière monomérique [ 6]. Les formes trimériques et hexamériques sont respectivement considérées comme les formes de faible et moyenne masses moléculaires. Les gros complexes (formés de 18 unités et plus) sont de haute masse moléculaire. Dans la circulation, les formes hexamériques et de haute masse moléculaire sont majoritaires (Figure 1).

Figure 1. Représentation schématique de la structure de l’adiponectine et de ses oligomères. La forme entiere de l’adiponectine comprend 244 acides amines, un domaine de type collagene vers l’extremite N-terminale et un domaine globulaire de type C1q a son extremite C-terminale. Dans le plasma, les monomeres d’adiponectine se combinent par leur domaine globulaire pour former des complexes multimeriques tels que des trimeres, des hexameres ou des gros multimeres de haute masse moleculaire. Il existe egalement une forme globulaire circulante de l’adiponectine.

Figure 1. Représentation schématique de la structure de l’adiponectine et de ses oligomères. La forme entiere de l’adiponectine comprend 244 acides amines, un domaine de type collagene vers l’extremite N-terminale et un domaine globulaire de type C1q a son extremite C-terminale. Dans le plasma, les monomeres d’adiponectine se combinent par leur domaine globulaire pour former des complexes multimeriques tels que des trimeres, des hexameres ou des gros multimeres de haute masse moleculaire. Il existe egalement une forme globulaire circulante de l’adiponectine.

La présence d’ApN dans le cerveau a longtemps été controversée. Toutefois, il est désormais admis que certaines formes d’ApN sont capables de franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE). Une étude a notamment montré qu’une injection par voie intraveineuse ou intracérébroventriculaire (icv) d’ApN agit au niveau central et réduit la glycémie, la lipidémie et le poids corporel des souris [ 7]. En 2007, Kubota et al. ont confirmé l’action de l’ApN dans le cerveau, en montrant que l’injection périphérique d’ApN augmentait la prise alimentaire et diminuait les dépenses énergétiques des souris [ 8]. Depuis, plusieurs études ont détecté l’ApN dans le liquide cérébrospinal (LCS) murin et humain, à des taux 100 fois plus faibles que les taux plasmatiques [ 9– 11]. Dans le cerveau, contrairement à la circulation, les formes actives seraient celles de faible masse moléculaire, plus particulièrement les formes trimériques qui seraient les seules à pouvoir franchir la BHE. Enfin, la présence d’ARN messagers (ARNm) de l’ApN a été détectée dans des extraits de cerveau de souris et de poulets, suggérant qu’il pourrait exister une production locale de l’hormone [ 12, 13]. Chez l’homme, les ARNm de l’ApN ont été détectés uniquement dans l’hypophyse [ 14, 15].

L’ApN agit par l’intermédiaire de ses deux principaux récepteurs : l’AdipoR1 et l’AdipoR2, qui possèdent 67 % d’homologie [ 16]. Ces récepteurs contiennent 7 domaines transmembranaires, comme les récepteurs couplés aux protéines G, avec une topologie membranaire inversée, l’extrémité N-terminale étant intracellulaire et l’extrémité C-terminale, extracellulaire [16]. Les récepteurs AdipoR1 et R2 ont des expressions tissulaires distinctes ainsi que des affinités de liaison différentes pour les formes globulaire et entière de l’ApN. Les deux récepteurs sont exprimés dans le cerveau, en particulier dans l’hypothalamus et le gyrus denté de l’hippocampe [8, 9, 17]. Leur expression a été rapportée au niveau neuronal [8, 9], astrocytaire [ 18] et microglial [ 19].

De nombreux arguments ont permis d’établir un lien entre les maladies métaboliques à composante inflammatoire (comme le surpoids et l’obésité) et la dépression. L’obésité et la dépression sont deux pathologies distinctes du point de vue étio-pathologique, mais leurs prévalences croissent parallèlement dans le monde. Des relations bidirectionnelles existent entre ces deux maladies : la dépression augmente le risque de prise de poids et d’obésité, et inversement. Par exemple, l’incidence de la dépression chez les individus obèses est proche de 30 %, ce qui est significativement plus élevé que dans la population générale (où elle se situe autour de 7,5 %). Ces observations suggèrent l’existence de mécanismes physiopathologiques communs parmi lesquels l’inflammation tiendrait une position centrale [ 20]. Notons que les symptômes dépressifs que développent les personnes obèses présentent souvent des caractéristiques atypiques (augmentation de l’appétit, prise de poids, hypersomnie, fatigue, etc.) [ 21], suggérant qu’il existerait un sous-type particulier de dépression qui serait lié à l’état métabolique et inflammatoire.

Quels sont les liens entre l’ApN et la dépression ? Chez l’homme, la corrélation entre les taux plasmatiques d’ApN et la dépression est controversée, probablement à cause de l’existence de différents sous-types de dépression. En effet, certains rapports indiquent que les taux sériques d’ApN sont plus élevés chez les sujets souffrant de dépression majeure par rapport à des témoins sains [ 22]. D’autres études montrent des niveaux inférieurs [ 23] ou inchangés [ 24]. Récemment, il a été démontré que des taux faibles d’ApN étaient associés à une évolution défavorable des troubles bipolaires [ 25].

Chez les rongeurs, les résultats sont plus unanimes. En 2012, Liu et al. ont montré que les niveaux d’ApN dans le plasma sont réduits dans un modèle murin de dépression induit par un stress chronique (modèle de stress social). Chez les souris hétérozygotes ApN^+/- , la réduction des taux d’ApN exacerbe les comportements dépressifs, qui se manifestent par une augmentation de l’aversion sociale, de l’anhédonie et de la résignation. De plus, la neutralisation des effets centraux de l’ApN, par injection icv d’anticorps spécifiques, provoque un comportement dépressif chez les animaux. Inversement, l’injection icv d’ApN exogène produit des effets antidépresseurs chez les souris saines ou diabétiques et obèses. Ces résultats suggèrent donc un rôle important de l’ApN dans la régulation des comportements dépressifs chez la souris [9].

Récemment, l’implication de l’ApN, via ses récepteurs AdipoR2, a été révélée dans les phénomènes d’extinction de la mémoire de peur associée à un contexte. Ces résultats suggèrent que l’ApN pourrait moduler les processus impliqués dans le stress post-traumatique [ 26]. Une étude récente confirme d’ailleurs qu’une baisse des taux circulants d’ApN est associée à la dépression liée à ce type de stress [ 27].

En 2014, une autre étude a mis en évidence un rôle de l’ApN dans la dépression. Yau et al. ont en effet montré que les effets antidépresseurs de l’exercice physique reposaient sur l’ApN [ 10]. L’ApN participe également aux effets antidépresseurs de l’environnement enrichi (EE), un modèle expérimental qui stimule les activités sociales, motrices, sensitives et cognitives des souris [ 28]. En effet, les souris déficientes en ApN sont plus sensibles aux effets dépresseurs d’un traitement chronique à la corticostérone que des souris sauvages, et sont partiellement insensibles aux effets antidépresseurs de l’EE. Chez les souris sauvages, l’EE induit une augmentation sélective de la concentration des formes de basse et faible masses moléculaires d’ApN dans le LCS des souris rendues « dépressives ». De plus, l’injection par voie intraveineuse de gApN exogène exerce des effets antidépresseurs rapides et efficaces sur les souris ; l’un des mécanismes d’action possibles serait une activation des neurones hypothalamiques [28].

Tous les individus ne sont pas égaux vis-à-vis de leur susceptibilité à développer des troubles psychiatriques. Par exemple, des abus et violences au cours de l’enfance, ou des conditions de vie socio-économiquement difficiles, favorisent l’apparition de désordres mentaux à l’âge adulte [ 52]. De même, des susceptibilités génétiques prédisposant aux épisodes dépressifs, comme des polymorphismes dans les gènes codant les récepteurs de la sérotonine [ 53] ou du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) [ 54], ont été rapportées.

Chez la souris, des conditions de vie favorables, comme celles procurées par l’environnement enrichi, se traduisent par une augmentation dans le LCS des taux des formes de basse masse moléculaire de l’ApN. Son passage au travers de la BHE serait facilité dans ces conditions. Le mécanisme impliqué reste cependant encore inconnu. Dans un modèle de souris rendues dépressives, l’environnement enrichi permet d’atténuer l’augmentation des taux d’ARNm de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe, deux zones du cerveau étroitement liées à la dépression. Une orientation du profil d’activation de la microglie vers un profil anti-inflammatoire de type M2 est stimulée chez des souris en environnement enrichi, comparées à des souris hébergées en conditions standard, qui, elles, présentent un phénotype pro-inflammatoire. Les effets anti-inflammatoires sur la microglie et les effets comportementaux antidépresseurs de l’environnement enrichi reposent, au moins en partie, sur l’ApN. L’injection icv de gApN mime en effet les effets anti-inflammatoires de l’environnement enrichi sur le profil d’activation de la microglie avec l’induction d’une diminution de l’expression et de la production des cytokines pro-inflammatoires, tout en augmentant les niveaux des ARNm de marqueurs anti-inflammatoires comme l’Arg1 (Arginase 1) et l’IL-10, et améliore les comportements anxio-dépressifs des souris [11].

L’ApN est une adipokine produite par le tissu gras, aux propriétés antidépressives, dont l’action dans le cerveau serait favorisée par des conditions de vie positives et stimulantes, combinant activités physiques, cognitives et sociales. Les propriétés antidépressives de l’ApN peuvent être attribuées, notamment, à ses effets anti-inflammatoires directs sur la microglie, et donc à sa capacité à limiter la neuroinflammation. Le développement d’agonistes sélectifs des récepteurs de l’ApN pourrait ainsi représenter une stratégie thérapeutique alternative prometteuse pour réduire la neuroinflammation dans de nombreuses maladies cérébrales comme les maladies neurodégénératives et les troubles dépressifs (Figure 3).

Figure 3. Schéma illustrant comment l’environnement enrichi pourrait lutter contre les comportements anxio-dépressifs induits par le stress. La liberation chronique dans le sang de corticosterone, hormone de stress produite par les glandes surrenales, agit au niveau cerebral en promouvant une activation pro-inflammatoire de la microglie, induisant ainsi l’etablissement d’un etat neuroinflammatoire et l’apparition de comportements anxio-depressifs. A l’inverse, des conditions de vie favorables ou se melent activites physiques, sociales et cognitives, telles que celles fournies par l’environnement enrichi, permettent l’augmentation des taux d’adiponectine, adipokine produite par le tissu adipeux, qui va promouvoir dans le cerveau un phenotype microglial antiinflammatoire et ainsi lutter contre la neuroinflammation et les comportements anxio-depressifs.

Figure 3. Schéma illustrant comment l’environnement enrichi pourrait lutter contre les comportements anxio-dépressifs induits par le stress. La liberation chronique dans le sang de corticosterone, hormone de stress produite par les glandes surrenales, agit au niveau cerebral en promouvant une activation pro-inflammatoire de la microglie, induisant ainsi l’etablissement d’un etat neuroinflammatoire et l’apparition de comportements anxio-depressifs. A l’inverse, des conditions de vie favorables ou se melent activites physiques, sociales et cognitives, telles que celles fournies par l’environnement enrichi, permettent l’augmentation des taux d’adiponectine, adipokine produite par le tissu adipeux, qui va promouvoir dans le cerveau un phenotype microglial antiinflammatoire et ainsi lutter contre la neuroinflammation et les comportements anxio-depressifs.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.