La filamine C est une protéine homodimérique codée par le gène FLNC (7q32, 47 exons ; NM_001458.4), qui joue un rôle structural majeur en interagissant avec les protéines du disque Z, les sarcoglycanes de la membrane cellulaire et l’actine cytosolique. La filamine C est impliquée dans la myogenèse et joue un rôle de senseur au niveau du disque Z participant ainsi à la maintenance et à la réparation des sarcomères [1]. Elle est constituée d’un domaine de liaison à l’actine en N-terminal, de deux domaines ROD1 et ROD2, et d’un domaine de dimérisation en C-terminal. Initialement, des mutations de la filamine C ont été rapportées dans les myopathies autosomiques dominantes myofibrillaires (MMF) et distales (MD). Plus récemment, ce gène a été impliqué dans des cardiomyopathies isolées (cardiomyopathie hypertrophique -CMH-, dilatée -CMD- et restrictive ‑CMR‑).

Concernant les myopathies, des mécanismes pathogéniques ont été en revanche décrits [2] dans les cardiomyopathies isolées, la pathophysiologie reste non élucidée. Afin d’explorer l’existence d’une possible relation entre les variants identifiés et le sous-type morphologique de cardiomyopathie, le phénotype de 30 patients atteints de cardiomyopathies et mutés dans le gène FLNC a été étudié et confronté au génotype.

L’analyse d’un panel de 46 gènes connus de cardiomyopathie a permis d’identifier 30 patients (neuf CMD, 17 CMH et quatre CMR) porteurs d’un variant pathogène dans le gène FLNC. La pathogénicité est définie en fonction des critères de Richards et al. [3] adaptés au regard de la prévalence et des caractéristiques génétiques de la maladie ainsi que de l’expérience du laboratoire. Seuls les variants certainement pathogènes (variants connus, publiés avec des données fonctionnelles ou des variants avec une ségrégation familiale contributive) et probablement pathogènes (nouveaux variants avec une fréquence allélique < 0,01% dans GnomAD et des sites de prédictions de pathogénicité - SIFT, Polyphen, etc. - en faveur d’un effet pathogène) ont été retenus pour l’analyse.

Ce travail a évalué, sur une cohorte de 30 patients présentant des mutations FLNC, la relation génotype-phénotype dans les sous-types de cardiomyopathies. Il apparait que les variants faux-sens sont retrouvés dans les CMH alors que les variants nuls sont toujours retrouvés dans les CMD. Dans la littérature, la prévalence des mutations FLNC dans les CM isolées est de l’ordre de 4 % dans les CMD et de 2 % dans les CMH. Parmi 45 variants publiés dans les cardiomyopathies et répondant à nos critères de validation, 19 sont associés à une CMH, 24 à une CMD, et deux à une CMR. En accord avec notre cohorte, dans le phénotype de CMH, les variants responsables sont majoritairement des faux-sens avec une régionalisation dans le domaine ROD2 alors que dans le phénotype de CMD, ce sont des variants tronquants qui sont identifiés. Si les variants nuls retrouvés dans les CMD agiraient selon un mécanisme d’haplo-insuffisance [4], le mécanisme d’action des variants faux-sens est mal connu (effet dominant négatif).

Dans les myopathies, six variants associés à des MD et huit associés à des MMF ont été publiés avec des mutations de tous types. Le nombre de cas rapportés de myopathies liées à des mutations FLNC reste faible et limite les corrélations génotype-phénotype ainsi que l’estimation de la prévalence de ce gène dans le phénotype. Toutefois, les variants du domaine de liaison à l’actine seraient plutôt associés à des MD et ceux du domaine de dimérisation à des MMF [2]. Des atteintes cardiaques ont été rapportées dans 1/3 des MMF associées à une mutation non-sens [5, 6].

En conclusion, dans les cardiomyopathies, une corrélation semble émerger entre la nature de la mutation et le sous type de cardiomyopathie. Dans les myopathies, la nature du variant ne semble pas influencer le développement d’un phénotype particulier mais les corrélations génotype-phénotype restent limitées du fait de leur faible prévalence. Dans tous les cas, l’identification d’une mutation du gène FLNC, doit conduire à une prise en charge adaptée sur le plan cardiaque.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.