L’analyse de la capacité potentielle des radiations ionisantes à induire un phénotype transgénérationnel, comme l’apparition d’une maladie, nécessite de préciser certains aspects terminologiques. Faute de ces précisions, une grande confusion règne dans certains articles scientifiques ou non.

Il est important de comprendre que l’exposition d’une femme enceinte (génération F0) aux rayonnements ionisants entraîne l’exposition directe de l’embryon ou du fœtus de génération F1 à ces rayonnements, mais aussi, puisque la lignée germinale de l’embryon est alors déjà développée, une exposition directe aux radiations de cette lignée germinale, de génération F2, de sorte que la génération F3 est alors la première à ne pas être directement exposée aux rayonnements ionisants. En revanche, l’exposition d’une femme (génération F0) avant la conception entraîne l’exposition de la lignée germinale de la génération F1 mais pas de celle de la génération F2, de sorte que la génération F2 est alors la première à ne pas être exposée aux rayonnements ionisants.

Affirmer une transmission transgénérationnelle sans équivoque d’une maladie par la lignée germinale nécessite une évaluation de la génération F3 pour l’exposition embryonnaire et de la génération F2 pour l’exposition préconceptionnelle.

Un grand nombre d’études portant sur des générations F1 et F2 ne sont donc pas à proprement parler des études transgénérationnelles, mais plutôt préconceptionnelles.

De nombreux travaux de recherche ont porté sur le lien entre une exposition aux radiations ionisantes lors de la vie fœtale et la survenue potentielle de pathologies chez ces sujets durant leur enfance ou leur vie adulte. Diverses pathologies (cancers, leucémies, maladies non cancéreuses) et différents contextes d’exposition (bombe atomique, accident nucléaire, irradiation d’origine médicale...) font l’objet de ces études.

La principale étude sur les pathologies survenant après irradiation préconceptionnelle est celle menée par la Radiation Effects Research Foundation1 sur les enfants des survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki. La dernière étude a porté sur 75 327 descendants de survivants, nés entre 1946 et 1984, et suivis jusqu’au 31 décembre 2009. Ils comptaient 40 736 enfants de parents ayant été exposés et 34 591 de parents non exposés (Grant et coll., 2015). Les survivants exposés à une dose de rayonnement gonadique non nulle avaient reçu une dose moyenne de 264 mGy (écart-type : 463). L’âge moyen des 68 689 descendants encore vivants au moment de l’étude était 53 ans, la durée moyenne du suivi était de 54 ans. Un total de 5 183 participants étaient morts de maladie, parmi lesquels 1 246 de cancer, 3 937 d’une autre pathologie, 1 288 d’une cause externe, et 96 de cause inconnue. Cette étude n’a pas permis de mettre en évidence un lien entre l’exposition de la mère aux rayonnements et le risque de décès causé par le cancer, le risque relatif à 1 Gy étant de 0,89 (IC 95 % [0,69-1,15]). Des résultats similaires ont été trouvés pour l’exposition paternelle (RR à 1 Gy = 0,82 ; IC 95 % [0,61-1,08]). Les résultats ne dépendaient ni de l’âge des parents, ni de l’intervalle de temps entre l’exposition des parents et l’accouchement (Grant et coll., 2015).

Cette étude a confirmé les conclusions de l’ensemble des études précédentes menées sur les descendants de ces survivants, dont la principale, publiée en 2003, portait sur 40 487 descendants nés entre mai 1946 et décembre 1984. Les doses médianes reçues aux gonades étaient de 0,14 Gy pour les 15 992 pères exposés et de 0,13 Gy pour 10 066 mères exposées. L’identification des cancers a été réalisée à partir des données du registre des cancers d’Hiroshima et Nagasaki, et avait mis en évidence 575 cas de cancer solide et 68 cas d’hémopathies malignes. L’âge médian au moment du diagnostic était de 40 ans. Il n’a été trouvé aucune relation entre la dose de radiation reçue par le père ou la mère avant la conception, et le risque de survenue de cancer ou d’hémopathie maligne dans la descendance mâle ou femelle. Il a cependant été mis en évidence une relation inverse, à la limite de la significativité (p = 0,07) entre la dose de radiation reçue aux gonades par les pères et l’incidence des cancers solides, pris dans leur ensemble, le risque relatif pour une dose de 0,1 Gy étant égal à 0,96 (IC 95 % [0,92-1,00]) (Izumi et coll., 2003).

En 1990, Martin Gardner a publié une étude cas-témoins portant sur 97 cas de leucémies, lymphomes malins hodgkiniens (maladie de Hodgkin, MDH) et non hodgkiniens (LMNH), survenus entre 1950 et 1985 chez des enfants et adolescents (< 25 ans) dans la région de Sellafield, un important site nucléaire du nord de l’Angleterre, et 1 001 témoins de la même région et du même âge. Après ajustement sur les examens radiologiques abdominaux pendant la grossesse, les habitudes de vie et la profession des parents, il a été montré que les parents des cas habitaient plus près du site de Sellafield que ceux des témoins, 5,9 (IC 95 % [1,9-20,0]) fois plus souvent à moins de 5 km du site. Ils avaient travaillé plus souvent sur le site de Sellafied avant la conception de leur enfant, et les doses de radiation reçues aux testicules par les pères des cas avant leur conception étaient plus élevées que celles reçues par les témoins : 6,42 (IC 95 % [1,72-26,3]) fois plus de pères de cas que de témoins avaient reçu une dose de radiation préconceptionnelle égale ou supérieure à 100 mSv. Les mêmes résultats ont été obtenus dans une analyse restreinte aux leucémies. En revanche, il n’y avait aucun effet de la proximité d’habitation et de la dose préconceptionnelle sur le risque de MDH (Gardner et coll., 1990). Il est important de noter que les résultats obtenus par cette étude étaient basés sur un très faible nombre de cas : seulement 13 pères de cas de leucémies et LMNH avaient habité à moins de 5 km du site de Sellafield et seuls 10 avaient travaillé sur ce site avant la conception de leur enfant, dont 4 avaient reçu plus de 100 mSv.

Cette étude a donné lieu à un grand débat et a suscité beaucoup d’autres études dans la même région. Une de ces études a confirmé que l’incidence des leucémies et des lymphomes avant l’âge de 25 ans chez 9 859 enfants nés entre 1950-1991 de pères exposés aux radiations ionisantes avant la conception était 1,9 (IC 95 % [1,0-3,1]) fois supérieure à celle observée chez 256 851 enfants de pères non exposés de la même région, cette relation était basée sur 13 cas chez les enfants de pères exposés et 197 cas chez les témoins. Après ajustement sur le mélange de populations consécutif à l’implantation du site de Sellafield, dont il avait été montré que ce mélange était en soi un facteur de risque de leucémie de l’enfant (Kinlen, 1988 ; Dickinson et Parker, 1999 ; Kinlen, 2012), le risque augmentait de manière significative avec la dose de radiation reçue par les pères avant la conception, le risque relatif pour une dose de 100 mSv étant égal à 1,6 (IC 95 % [1,0-2,2]). Cette étude, qui incluait les cas de l’étude de Gardner et coll. (1990), conduisait donc à la même conclusion, les excès étant cependant plus faibles (Dickinson et Parker, 2002a), la part majeure étant fort probablement due au mélange des populations (Dickinson et Parker, 2002b). Cet excès ne s’est pas prolongé chez les enfants de cette région nés après 1990 (Bunch et coll., 2014).

Cependant, les études menées sur des zones géographiques plus larges, n’ont pas confirmé ces résultats. En particulier, une étude cas-témoins a cherché à savoir si les parents des enfants qui avaient développé un cancer en Grande-Bretagne entre 1952 et 1991 avaient plus fréquemment travaillé dans l’industrie nucléaire que ceux des enfants exempts de cette pathologie (Sorahan et coll., 2003). Cette étude, réalisée à partir des cas du registre des cancers de l’enfant de Grande-Bretagne, avait pour objectif de valider une précédente étude (Draper et coll., 1997) qui n’avait pas trouvé de relation entre l’irradiation préconceptionnelle des pères et le risque cancer, en particulier de leucémie ou de lymphome malin non hodgkinien (LMNH) chez les enfants, une fois pris en compte un facteur de confusion particulier, le risque d’infection lié au brassage des populations. Par rapport à la précédente étude, la nouvelle a inclus d’autres facteurs de risque, dont le risque d’infection. La nouvelle étude a inclus une reconstruction dosimétrique individualisée. Elle a confirmé que les enfants qui ont développé un LMNH, une leucémie, ou tout autre cancer, en Grande-Bretagne entre 1951 et 1991, n’avaient pas eu davantage que les autres, un père travaillant dans l’industrie nucléaire et ayant été irradié avant leur conception. Il faut noter que, parmi les 34 510 cas de cancer ou de leucémie de l’enfant diagnostiqués durant la période allant de 1952 à 1985, seulement 73 avaient un père qui avait travaillé dans l’industrie nucléaire, soit 0,21 %, une proportion similaire à celle de 36 884 sujets de population générale de même date de naissance (0,20 %). Le risque relatif de développer un LMNH dans l’enfance a été évalué à 0,86 (IC 95 % [0,07-6,57]) pour une dose préconceptionnelle reçue par le père de 0,1 Sv ; celui pour l’ensemble des leucémies et des LMNH était de 0,96 (IC 95 % [0,31-2,93]), et celui pour l’ensemble des cancers de 1,10 (IC 95 % [0,46-2,68]). L’intervalle de confiance de ces estimations illustre le manque de puissance de cette étude malgré sa couverture géographique nationale (Sorahan et coll., 2003).

Des études similaires ont été réalisées sur le risque de leucémies chez les enfants de travailleurs du nucléaire dans d’autres pays, dont une étude cas-témoins menée dans l’Ontario au Canada, qui aboutit à la même conclusion, à savoir une absence de relation entre la survenue d’une leucémie chez les enfants et l’exposition paternelle aux rayonnements ionisants avant la conception (McLaughlin et coll., 1993).

Une relation entre la proximité d’une centrale nucléaire et le risque de leucémie dans l’enfance a été rapportée dans différents pays, dont la France (Evrard et coll., 2006 ; Sermage-Faure et coll., 2012), l’Allemagne (Kaatsch et coll., 2008), et la Belgique (Bollaerts et coll., 2018)2 , mais le rôle éventuel de l’irradiation préconceptionnelle n’a pas été évalué dans ces clusters, pour lesquels l’explication est toujours considérée comme inconnue (Laurier et coll., 2014). Par ailleurs, dans d’autres pays comme la Suisse (Spycher et coll., 2011) et la Finlande (Heinävaara et coll., 2010), cette relation n’a pas été observée.

Dans une étude danoise (Andersson et coll., 1994), il n’a pas été trouvé d’augmentation de l’incidence de cancer chez les descendants de sujets (hommes et femmes) qui, à l’occasion d’artériographies, avaient reçu du Thorotrast, un produit de contraste contenant des particules radioactives qui se déposent à vie dans la presque totalité des organes. Toutefois, cette étude a porté sur une faible population, les enfants de 260 femmes (n = 143) et 320 hommes (n = 226), lesquels avaient développé un total de 10 cancers (versus 8 attendus), dont aucune leucémie ni lymphome, sur une période moyenne de suivi de 40 ans. Chez les hommes, la dose moyenne équivalente de Thorotrast reçue aux gonades a été estimée à 941 mSv ; chez les femmes, cette dose n’a pas été estimée. S’agissant des pères, des doses équivalentes inférieures à 100 mSv concerneraient seulement 8 % de la descendance.

Il n’a pas été mis en évidence d’excès de cancer chez les enfants de patients traités par radiothérapie pour un cancer avant leur conception. En particulier, dans une étude nationale réalisée en Finlande sur 9 877 enfants conçus après le diagnostic d’un cancer chez un parent, parmi lesquels 65 ont développé un cancer (dont 25 présentaient une prédisposition héréditaire), les enfants de parents qui avaient reçu une radiothérapie avaient un risque de développer un cancer (après ajustement sur les composantes héréditaires) similaire à ceux dont les parents n’avaient pas été exposés : RR = 0,91 (IC 95 % [0,51-1,49]) (Madanat-Harjuoja et coll., 2010). D’autres études, de plus petite taille, ont conclu à la même absence d’excès de cancer chez les descendants des survivants d’un cancer (Marradi et coll., 1982 ; Rokicka-Milewska et coll., 1986 ; Mulvihill et coll., 1987 ; Nygaard et coll., 1991 ; Hawkins et coll., 1995 ; Garsi et coll., 2008).

Une étude cas-témoins de grande taille a porté sur le lien entre l’exposition à des radiographies (chez la mère avant la naissance, le père avant la conception ou l’enfant lui-même) et le risque de survenue d’une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) (Bailey et coll., 2010). L’étude a porté sur 389 cas de leucémie de l’enfant et 876 témoins de même âge, sexe, et région de naissance.

Il n’a pas été observé de risque accru de LLA chez les enfants dont les mères avaient subi des radiographies abdominales ou pelviennes avant la grossesse (OR = 0,73 ; IC 95 % [0,55-0,95]). Très peu de femmes avaient reçu une radiographie abdominale ou pelvienne pendant la grossesse (4 parmi les cas et 16 parmi les témoins). Les pères des cas de leucémies ont déclaré avoir eu au moins une radiographie abdominale avant la conception, soit 1,17 (IC 95 % [0,88-1,55]) fois plus souvent que ceux des témoins. Il en est de même pour ceux ayant déclaré au moins deux radiographies (OR = 1,47 ; IC 95 % [0,98-2,21]) (Bailey et coll., 2010). Enfin, il y avait une légère augmentation du risque chez les enfants eux-mêmes exposés plusieurs fois aux rayons X (OR = 1,34 ; IC 95 % [0,93-1,92]). Les auteurs ont conclu que le risque de LLA chez l’enfant tendait à légèrement augmenter lorsque le père avait fait l’objet de plusieurs radiographies abdominales en période préconceptionnelle.

La seule étude qui a montré une relation significative entre l’irradiation préconceptionnelle et le risque de cancer est une étude limitée aux rétinoblastomes bilatéraux, une tumeur de l’œil de l’enfant, dont la composante génétique est très importante et qui est due à une perte de la fonctionnalité du gène RB1 par mutations sur les deux allèles. Les formes bilatérales sont beaucoup plus souvent héréditaires que les formes unilatérales, car une perte des deux allèles fonctionnels a très peu de risque de se produire dans les deux yeux au cours du développement. Ces cas bilatéraux résultent donc beaucoup plus souvent de l’apparition pendant le développement d’une nouvelle mutation dans chaque œil, l’un des parents ayant transmis à l’enfant l’autre mutation. Cette étude a porté sur les très rares cas de rétinoblastomes bilatéraux sporadiques, c’est-à-dire dont aucun des deux parents n’avaient eu de rétinoblastome, et qui avaient donc transmis à leur enfant une mutation nouvelle de RB1 que l’un des deux parents avaient acquis après sa naissance. L’objectif de l’étude était d’évaluer si l’acquisition de cette nouvelle mutation pouvait être en lien avec une irradiation des gonades des parents à des fins médicales pendant la période préconceptionnelle. Dans cette étude, une dose d’irradiation préconceptionnelle paternelle de 1 à 49 mGy aux testicules du père était associée à un risque relatif de 1,6 (IC 95 % [0,8-3,0]), le risque relatif étant de 3,9 (IC 95 % [1,2-14,4]), pour une dose supérieure à 50 mGy. Ces chiffres étaient, respectivement de 1,6 (IC 95 % [0,8-3,0]) et 3,0 (IC 95 % [1,4-7,0]) pour une dose préconceptionnelle de 1 à 24 mGy et de 25 mGy ou plus aux ovaires des mères (Bunin et coll., 2011). Les auteurs ont conclu que les résultats obtenus étaient en faveur d’une association de l’apparition d’une nouvelle mutation de RB1 chez l’enfant avec une exposition parentale aux rayonnements ionisants, bien qu’il ne soit pas exclu que certains biais ou facteurs confondants puissent contribuer à leurs observations.

Dès 1946, une cohorte des descendants des survivants d’Hiroshima et Nagasaki3 a été mise en place, tous les nouveau-nés faisant l’objet d’un examen clinique et la moitié d’entre eux, tirés au hasard, ont fait l’objet d’un nouvel examen à l’âge de 8 à 10 mois. La 1^re publication a porté sur 4 781 naissances (Schull et Neel, 1959).

Un grand nombre d’études ont porté sur les malformations congénitales chez les descendants des survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki (Schull et Neel, 1959 ; Schull et coll., 1981 ; Neel, 1995). La principale étude, publiée en 1953 puis en 1956 (Neel et coll., 1953 ; Neel et Schull, 1956), a porté sur 71 280 nouveau-nés entre 1948 et 1954, dont 36 219 considérés comme ayant eu au moins un parent exposé (dose moyenne d’environ 360 mGy). Au moins une malformation congénitale majeure a été observée chez 594 enfants, dont 300 étaient nés d’au moins un parent exposé. Aucune relation n’a été mise en évidence entre la dose de radiation reçue par l’un des parents ou par les deux parents et le risque de malformation congénitale, pris dans son ensemble, ou par type de malformation (Neel et Schull, 1956). Ces résultats ont été confirmés non seulement sur l’ensemble de la population, mais aussi dans une analyse limitée aux sujets nés de parents apparentés (Neel et Schull, 1956).

Les études sur les descendants des travailleurs des centrales nucléaires et des sites de retraitement des déchets nucléaires sont toutes, elles aussi, arrivées à la même conclusion d’absence de risque de malformations congénitales ou de pathologies génétiques. Parmi elles, une étude a porté sur les malformations congénitales chez 27 251 enfants de travailleurs, dont 510 avaient développé au moins une malformation congénitale. Aucune association n’a été mise en évidence entre ces malformations et la dose de radiations ionisantes reçue avant la conception (Doyle et coll., 2000).

À ce jour, aucune étude n’a mis en évidence d’augmentation de la fréquence des malformations congénitales chez les descendants des survivants d’un cancer, traités par radiothérapie.

Trois études majeures ont été réalisées à ce jour. Une étude a porté sur les pathologies génétiques développées par 2 198 enfants de survivants d’un cancer de l’enfant traités avant 1976, et 4 544 enfants d’apparentés sans cancer. Globalement, il n’y avait aucune différence significative (p = 0,3) de proportion d’enfants présentant des syndromes cytogénétiques, des malformations simples ou des anomalies monogéniques, entre les enfants de survivants d’un cancer (3,4 %) et les enfants de témoins (3,1 %), ceci quel que soit le traitement reçu par les parents (Byrne et coll., 1998). Une autre étude a porté sur les malformations congénitales chez 1 037 enfants de survivants d’un cancer de l’enfant ou de l’adolescent traités au Danemark. Cent quarante-neuf malformations ont été observées chez ces enfants, les doses moyennes aux ovaires des mères et aux testicules des pères étant respectivement de 1,16 et 0,41 Gy. Les descendants des sujets qui avaient reçu une radiothérapie présentaient un risque 1,02 (IC 95 % [0,50-1,44]) fois plus élevé de survenue d’une malformation congénitale que les autres. Les descendants des 11 femmes qui avaient reçu une irradiation avaient 2,3 (IC 95 % [0,95-5,56]) fois plus de risque d’avoir une malformation congénitale par rapport aux sujets dont le mères n’avaient pas reçu de radiothérapie (Winther et coll., 2009 et 2012). Enfin, une étude réalisée dans le cadre de la Childhood Cancer Survivor Study a porté sur 4 699 enfants de survivants d’un cancer de l’enfant, dont 129 avaient au moins une malformation congénitale majeure. Aucune relation n’a été mise en évidence entre la dose aux ovaires (dose moyenne = 1,19 Gy) ou aux testicules (dose moyenne = 0,48 Gy) et le risque de malformation congénitale. Les risques relatifs étaient de 0,59 (IC 95 % [0,20-1,75]) pour une dose aux ovaires de 2,50 Gy ou plus aux ovaires et de 1,01 (IC 95 % [0,36-2,83]) pour une dose aux testicules de 0,50 Gy ou plus, par rapport à l’absence d’irradiation (Signorello et coll., 2012).

De la même façon, les études menées sur les enfants de patients atteints de cancer de la thyroïde et traités par l’iode-131, n’ont pas trouvé de relation entre l’administration d’iode-131 et le risque de malformation congénitale dans la descendance (do Rosário et coll., 2006 ; Fard-Esfahani et coll., 2009 ; Garsi et coll., 2008 et 2009).

Ces résultats ont été confirmés dans plusieurs études menées au niveau national dans plusieurs pays, basées sur des croisements de registres avec des bases médico-administratives. Celles-ci n’ont pas permis d’étudier directement le rôle de la radiothérapie et de la dose de radiation reçues aux ovaires ou aux testicules, mais elles ont montré soit qu’il n’y avait globalement pas d’excès de malformations congénitales chez les descendants de survivants ayant eu un cancer et traités par radiothérapie, soit qu’il n’y avait pas d’élément permettant de lier les excès éventuels à la radiothérapie (Chow et coll., 2009 ; Mueller et coll., 2009 ; Ståhl et coll., 2011 ; Haggar et coll., 2014 ; Seppänen et coll., 2016 ; Momen et coll., 2017 ; Sabeti Rad et coll., 2017a et b ; Ji et coll., 2018 ; van der Kooi et coll., 2018).

À ce jour, le rôle de l’irradiation préconceptionnelle sur l’incidence des pathologies autres que les cancers et les malformations congénitales n’a été étudié que chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki.

L’étude de Grant et coll. (2015) sur la mortalité des descendants des survivants d’Hiroshima et Nagasaki n’a pas mis en évidence d’augmentation de pathologies non cancéreuses chez les 40 736 descendants de survivants qui avaient été exposés. Parmi eux, 3 937 étaient décédés d’une pathologie non cancéreuse : le risque relatif à 1 Gy était de 0,97 (IC 95 % [0,85-1,12]) pour les descendants de mères exposées et de 1,10 (IC 95 % [0-98-1-24]) pour les descendants de pères exposés. De même que pour les cancers, les résultats ne dépendaient ni de l’âge des parents, ni de l’intervalle de temps entre l’exposition des parents et l’accouchement.

Cette publication a conforté les résultats des publications antérieures. En particulier, une d’entre elles a porté sur l’examen clinique de 11 951 enfants de survivants d’Hiroshima ou Nagasaki, conçus après l’exposition aux rayonnements ionisants des bombes atomiques et nés entre mai 1946 et décembre 1984. L’âge moyen des sujets était de 49 ans au moment de l’examen. La dose moyenne reçue aux gonades par les pères était estimée à 0,13 Gy et celle reçue par les mères à 0,15 Gy. L’étude a porté sur 6 maladies polygéniques et multifactorielles courantes : hypertension artérielle (n = 3 152), hypercholestérolémie (n = 4 622), diabète de type 2 (n = 788), angine de poitrine (angor) (n = 91), infarctus du myocarde (n = 46), accident vasculaire cérébral (n = 81) (Fujiwara et coll., 2008). Il n’a été trouvé aucun lien entre la dose de radiation reçue par le père ou la mère, ou la somme des deux doses, et le risque de maladies multifactorielles dans la descendance mâle ou femelle. Aucune des relations dose-effets étudiées n’était significative, après ajustement, sur l’âge, le sexe, le lieu de résidence et les autres facteurs de risque de ces maladies. L’odds ratio pour une dose paternelle de 1 Gy était de 0,91 (IC 95 % [0,81-1,01], p = 0,08) et celui pour une dose maternelle de 1 Gy était de 0,98 (IC 95 % [0,86-1,10], p = 0,71). Cependant, une relation inverse non significative (p = 0,1) a été établie entre l’irradiation des pères et le risque de ces pathologies, toutes pathologies confondues. Par rapport aux pères ayant reçu moins de 0,005 Gy aux gonades, le risque relatif était de 0,97 (IC 95 % [0,90-1,05]) pour les doses inférieures à 0,5 Gy et de 0,88 (IC 95 % [0,78-0,99]) pour celles supérieures ou égales à 0,5 Gy (Fujiwara et coll., 2008).

Une étude plus récente publiée en 2013 (Tatsukawa et coll., 2013) confirme l’absence de relation entre l’exposition parentale lors des bombardements et l’apparition de ces mêmes pathologies à l’âge adulte.

La 1^re publication portant sur la cohorte des descendants des bombardements atomiques a porté sur 4 781 naissances issues de couples apparentés du 1^er degré entre 1948 et 1953 (Schull et Neel, 1959). Un total de 166 mort-nés a été enregistré, et il n’a pas été possible de mettre en évidence de relation entre la fréquence de la mortinatalité et la distance de chacun des parents par rapport à l’épicentre de la bombe, pondérée ou pas, par la résistance des matériaux de leur habitation.

Une étude portant sur 245 483 naissances dont au moins un des 2 parents avaient travaillé dans l’industrie nucléaire, dont 10 318 sur le site de Sellafield, a mis en évidence un excès de mortinatalité parmi les descendants des travailleurs ayant été exposés aux rayonnements ionisants (Parker et coll., 1999). La dose médiane de radiation reçue par les travailleurs exposés était de 30 mSv. L’augmentation du risque relatif de mortinatalité était de 1,27 (IC 95 % [1,06-1,50]) pour une dose préconceptionnelle de 100 mSv. Parmi les 9 208 descendants de travailleurs de Sellafield qui avaient été exposés, 130 mort-nés avaient été répertoriés, contre 21 parmi les 1 110 qui ne l’avaient pas été. Cette relation a été confirmée dans l’analyse cas-témoins nichée dans cette cohorte (Parker et coll., 1999).

Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation du risque de fausse couche et d’enfant mort-né après radiothérapie (van der Kooi et coll., 2019). Leur interprétation est cependant délicate car il n’est pas possible dans ces études, de différencier les effets des modifications hormonales et de l’utérus entraînées par la radiothérapie, des effets de l’irradiation des gonades.

Concernant les éventuelles mutations induites par l’instabilité génomique radio-induite, la seule étude de séquençage de l’ADN réalisée à ce jour sur des descendants de sujets irradiés, et comparant l’ADN constitutionnel de trios père, mère, enfant, n’a pas montré d’augmentation du nombre de variants génétiques chez les enfants dont les parents avaient été irradiés, par comparaison aux trios où les parents n’avaient pas été exposés (Horai et coll., 2018).

Une étude a porté sur 14 580 descendants de 8 345 sujets guéris d’un cancer durant leur enfance ou adolescence et diagnostiqués avant l’âge de 35 ans, comparés à 40 859 descendants de 19 536 apparentés (frères et sœurs). Les cas d’anomalies chromosomiques ont été identifiés à partir du National Danish Cytogenic Registry, qui inclut le résultat de tous les examens cytogénétiques depuis 1960 (enfants et parents). Les cas héréditaires (mêmes anomalies caryotypiques chez les deux parents et l’enfant) ont été exclus de l’analyse. Seulement 63 parmi les 14 580 enfants étaient enregistrés comme ayant une anomalie chromosomique, dont 13 chez des parents ayant reçu de la radiothérapie. Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation du risque d’anomalie chromosomique chez les descendants des individus ayant eu une irradiation des gonades (moyenne de 0,95 Gy pour les pères et 0,91 Gy pour les mères), comparés aux descendants des apparentés : RR = 0,99 (IC 95 % [0,67-1,44]), sans différence entre les deux sexes (Nielsen et coll., 2018).

Les taux de mutations dans les minisatellites de la lignée germinale ont été étudiés chez 255 descendants de 162 travailleurs masculins de l’installation nucléaire de Sellafield. La recherche de mutations a porté sur huit loci minisatellites hypervariables (B6.7, CEB1, CEB15, CEB25, CEB36, MS1, MS31, MS32) étudiés par hybridation Southern. Aucune différence significative n’a été observée entre le taux de mutations dans les minisatellites d’origine paternelle (5,0 %, 37 mutations pour 736 allèles) chez les 103 descendants des 79 pères considérés comme non exposés et ayant reçu une dose testiculaire préconceptionnelle moyenne de 9 mSv et celui observé chez les 152 descendants des 97 pères exposés à une dose moyenne préconceptionnelle de 194 mSv aux testicules (5,8 %, 66 mutations pour 1 137 allèles). Une analyse en deux groupes de doses reçues par les pères, respectivement 111 mSv et 274 mSv, n’a pas non plus permis de mettre en évidence de différence dans les taux de mutations d’origine paternelle dans les minisatellites, qui étaient respectivement de 6,0 % (32 mutations sur 536 allèles) et 5,7 % (34 mutations sur 601 allèles). Des résultats identiques ont été observés pour le taux de mutations dans les minisatellites d’origine maternelle, qui était de 1,6 % (12 mutations pour 742 allèles) chez les descendants des partenaires des pères témoins et de 1,7 % (19 mutations pour 1 133 allèles) chez les descendants des partenaires des pères exposés. Dans cette étude, l’exposition professionnelle préconceptionnelle aux rayonnements ionisants n’augmentait pas l’instabilité chromosomique chez les descendants, telle que mesurée par le taux de mutations des minisatellites d’origine germinale (Tawn et coll., 2015).

Plusieurs études ont conclu à une augmentation des anomalies chromosomiques chez les enfants des sujets irradiés lors de l’accident de Tchernobyl.

Les mutations germinales de huit loci minisatellites ont été étudiées chez 252 familles des zones rurales de la région de Kiev et de Zhitomir en Ukraine, fortement contaminées par l’accident de Tchernobyl (Dubrova et coll., 2002). Après ajustement sur l’origine ethnique, les habitudes tabagiques, l’âge de la mère, le travail des parents, et le sexe, les enfants nés après l’accident de Tchernobyl, et donc exposés, avaient 1,6 (p = 0,02) fois plus de mutations sur les loci minisatellites étudiés, que ceux nés avant cet accident, et donc non-exposés. Cette augmentation était limitée aux mutations germinales d’origine paternelle.

D’autres études ont confirmé ces résultats. Les anomalies chromosomiques ont été recherchées chez 39 enfants, 19 garçons et 20 filles, de 31 liquidateurs de Tchernobyl, et leur fréquence a été comparée à celle de 12 enfants de 9 sujets témoins. Les pères exposés avaient travaillé de 2 à 6 mois dans la zone de la centrale nucléaire, à l’âge de 30 ans en moyenne, et avaient reçu une dose efficace moyenne de 226 mSv (50 mSv à 460 mSv, 30 % de valeurs manquantes), ceci entre 1 mois et 18 ans avant la conception. L’âge des enfants au moment de l’examen variait de 2 à 15 ans. La fréquence des cellules porteuses d’anomalies chromosomiques était plus de 2 fois supérieure chez les enfants des liquidateurs que chez ceux des témoins : 2,67 % (±0,26 %) versus 1,13 % (±0,12 %). Cette augmentation concernait tous les types d’aberrations chromosomiques, stables ou instables (Aghajanyan et coll., 2011). Il faut cependant noter que les auteurs n’ont pas publié de relation dose-effet alors qu’ils avaient pu estimer les doses pour 70 % des sujets (Dubrova et coll., 1996, 1997 et 2002).

Des études ont été menées sur les populations des villages du Kazakhstan hautement contaminés durant la période des essais nucléaires russes. Il a été rapporté une augmentation des anomalies chromosomiques, en particulier des translocations, chez les enfants et les petits-enfants (n = 115) des habitants de ces villages. Dans ces études, il n’est cependant pas possible de différencier l’irradiation préconceptionnelle de l’irradiation in utero (Chaizhunusova et coll., 2017).

Les tableaux 7.I et 7.II résument les principales études précédemment présentées.

Un grand nombre d’études ont porté sur le risque de cancers et de malformations congénitales chez les enfants de sujets irradiés avant leur conception. Ces études ont principalement été menées sur les enfants des survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki, de travailleurs de l’industrie nucléaire, et de survivants d’un cancer traités par radiothérapie. Bien que portant sur des milliers de cancers et de malformations observés après irradiation, elles n’ont pas pu mettre en évidence de corrélation entre l’irradiation préconceptionnelle et le risque de survenue de ces pathologies chez les descendants d’individus exposés. Étant donné le nombre de sujets et le niveau des doses, et donc la puissance statistique, ainsi que la diversité du type d’irradiation de ces études, ces résultats peuvent être considérés comme fiables.

Il y a actuellement un manque important d’information concernant les pathologies autres que les cancers et les malformations congénitales. Les seules études portant sur ces pathologies ont été réalisées chez les enfants des survivants d’Hiroshima et Nagasaki. Il s’agit d’une étude de mortalité et d’une étude transversale sur environ 11 000 enfants, portant sur 6 maladies polygéniques et multifactorielles courantes : l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, le diabète de type 2, l’angine de poitrine, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Ces deux études concluent à une absence totale de relation entre l’irradiation préconceptionnelle et le risque de ces pathologies. Cependant, elles ne portent que sur un type d’irradiation, instantanée et à débit de dose élevé, et doivent être confirmées par d’autres études, en particulier sur l’exposition chronique.

Il existe actuellement une divergence entre les résultats observés dans les études sur l’irradiation environnementale chronique, qui concluent à une augmentation de la fréquence des anomalies chromosomiques, et ceux observés dans les études sur l’irradiation professionnelle chronique ou l’irradiation médicale ou accidentelle instantanée (répétée ou non), qui concluent à l’absence de cette augmentation. À ce jour, il n’y a pas d’explication à cette divergence.

L’étude la plus importante, qui fait office de référence, sur le risque de tumeur maligne durant l’enfance après irradiation in utero à l’occasion d’examens radio-diagnostiques abdominaux et pelviens est l’étude cas-témoins appelée l’étude d’Oxford (The Oxford Survey of Childhood Cancers). Cette étude compare les enfants décédés d’un cancer ou d’une leucémie avant l’âge de 15 ans au Royaume-Uni et des témoins appariés individuellement sur le sexe et la date de naissance. Pour chaque enfant décédé et chaque témoin, l’historique d’exposition in utero a été déterminé par interview, accès aux dossiers médicaux et questionnaire.

Une première étude a été publiée en 1956 (Stewart et coll., 1956), suivie par un grand nombre d’autres, la principale datant de 1975 (Bithell et Stewart, 1975). Cette dernière a porté sur 8 513 décès par cancer ou leucémie, survenus au Royaume-Uni de 1953 à 1967, et sur 8 513 témoins appariés. Parmi les enfants décédés d’un cancer ou d’une leucémie, 1 180 (soit 13,9 %) avaient fait l’objet d’au moins un examen radiologique in utero (2,2 examens en moyenne chez les cas exposés), cette proportion étant de 9,9 % chez les témoins exposés (1,9 examen en moyenne). Avoir fait l’objet d’au moins un examen radio-diagnostique abdominal ou pelvien in utero accroissait d’un facteur 1,44 (IC 95 % [1,34-1,62]) le risque de tumeur maligne durant l’enfance. Le risque associé à l’irradiation in utero augmentait avec le nombre de clichés : de 1,26 (IC 95 % [1,06-1,50]) à 1,35 (IC 95 % [1,09-1,67]), 1,54 (IC 95 % [1,13-2,11]), 2,18 (IC 95 % [1,13-2,13]), et 2,32 (IC 95 % [1,40-3,40]), pour, respectivement, 1, 2, 3, 4 et 5 (ou plus) clichés radiologiques. Il n’y avait aucune hétérogénéité significative du risque selon le type de cancer ou de leucémie de l’enfant (tous les RRs étaient entre 1,11 [sarcomes osseux] et 1,59 [néphroblastome]), selon le sexe, la catégorie socio-professionnelle, le rang de naissance, ou l’âge de la mère. En revanche, ce risque variait avec la période de la grossesse : il était plus important si l’irradiation avait eu lieu durant le 1^er trimestre (RR = 8,95 ; IC 95 % [3,53-22,7]) (2^e et troisième trimestres : RR = 1,25 (IC 95 % [0,86-1,81]) et RR = 1,41 (IC 95 % [1,25-1,58]), respectivement), et il était plus faible chez les sujets décédés après l’âge de 11 ans (RR = 1,08 ; IC 95 % [0,76-164]), ainsi que chez les sujets décédés plus récemment.

Dès sa 1^re publication, l’étude d’Oxford, de par ses conséquences en santé publique, a fait l’objet de polémique. La principale critique étant l’impossibilité de contrôler le rôle des pathologies ou suspicions de pathologies ayant motivé l’irradiation diagnostique.

Les résultats de cette étude ont cependant été confirmés par toutes les autres études dont la méthodologie était correcte et disposant de la puissance nécessaire (Boice et Miller, 1999 ; Wakeford et Little, 2003). En particulier, une étude nationale similaire réalisée aux Pays-Bas, bien que moins puissante car n’incluant que 517 cas de leucémies aiguës lymphoblastiques et 507 témoins de la population générale, a conclu à une augmentation d’un facteur de 2,2 (IC 95 % [1,2-3,8]) du risque de leucémies aiguës lymphoblastiques chez les enfants ayant été exposés in utero à au moins un examen radio-diagnostique (Van Steensel-Moll et coll., 1985). Les principales autres études ont été réalisées à Shangai (Shu et coll., 1988) et en Finlande (Salonen et Saxén, 1975), et ont abouti à la même conclusion. Il est à noter que, dans toutes ces études, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de risque pour les leucémies myéloïdes.

Une étude géographique nationale, réalisée en Suède (Ericson et Kallen, 1994), a évalué le devenir des grossesses à la suite de l’accident de Tchernobyl qui s’est produit en avril 1986. Cette étude a montré que l’incidence des leucémies de l’enfant entre 1987 et 1991 était non significativement plus élevée (RR = 2,2 ; IC 95 % [0,94-4,50]) chez les enfants nés entre 1985 et 1989 dans les zones les plus contaminées de Suède (30 kBq/m² ou plus) que chez les enfants nés durant la même période dans les zones moins contaminées (moins de 5 kBq/m²). Cette différence, basée sur 7 cas dans la zone contaminée, n’existait pas pour les enfants nés entre 1980 et 1984, de même pour les zones moins contaminées (5 kBq/m² à 30 kBq/m²). Cette même étude n’a pas mis en évidence de différence pour les cancers et leucémies pris dans leur ensemble.

Une autre étude géographique, réalisée en Grèce (Petridou et coll., 1996), a porté sur l’incidence des leucémies aiguës chez l’ensemble des enfants nés en Grèce entre le 1^er 1986 et le 31 décembre 1987, et l’a comparée avec celle observée chez les enfants nés avant ou après cette période. L’étude a concerné 55 cas de leucémies survenues avant l’âge de 5 ans chez les enfants exposés in utero, 209 chez ceux nés auparavant et 88 chez ceux nés après. L’incidence des leucémies avant l’âge d’un an était 2,6 fois (p = 0,001) plus élevée chez les enfants exposés in utero que chez ceux nés avant ou après, cette différence étant plus faible si la tranche d’âge 0 à 5 ans était considérée.

En écho à l’étude de Petridou et coll. (1996) réalisée en Grèce, une étude géographique nationale similaire mais plus détaillée a été réalisée en Allemagne, avec comparaison des mêmes cohortes de naissance (Steiner et coll., 1998). Cette étude incluait 365 cas de leucémies survenues avant l’âge de 5 ans chez les enfants exposés in utero, 1 165 chez ceux nés avant et 769 chez ceux nés après. Elle comprenait une estimation dosimétrique semi-individualisée basée sur des mesures répétées effectuées dans 328 districts géographiques et sur la date de naissance. Les doses moyennes reçues in utero du fait des retombées étaient de 0,128 mSv chez les sujets exposés in utero, et de 0,055 chez ceux nés après. De même que pour l’étude réalisée en Grèce, l’incidence des leucémies avant l’âge d’un an était beaucoup plus élevée chez les enfants exposés in utero que chez ceux nés avant ou après ; cette différence était plus faible si la tranche d’âge 0 à 5 ans était considérée. Les auteurs n’ont cependant pas mis en évidence de relation avec la dose de radiation reçue in utero (Steiner et coll., 1998).

La dernière publication portant sur les cancers chez les sujets exposés in utero durant les bombardements d’Hiroshima et Nagasaki a apporté des informations nouvelles sur le risque de cancer à l’âge adulte dans ces populations (Preston et coll., 2008). En effet, si l’étude d’Oxford (Bithell et Stewart, 1975) a montré que le risque de cancer de l’enfant, mesuré en terme relatif, était plus élevé après exposition in utero qu’après la même exposition durant l’enfance, le risque, en terme absolu restait faible, même pour des doses significatives, car le taux d’incidence spontanée des cancers et leucémies de l’enfant est très faible. Il était donc très important de savoir si ces risques relatifs élevés se maintenaient à l’âge adulte, où le taux de cancers spontanés est nettement plus élevé, ce qui aurait entraîné des excès absolus beaucoup plus importants. Or, il n’y avait pas d’étude ayant suivi une cohorte de sujets irradiés in utero jusqu’aux âges auxquels l’incidence spontanée des cancers commence à s’élever de manière importante, 50 ans par exemple.

Preston et coll. (2008) ont comparé les taux d’incidence de cancers solides chez des survivants des bombardements atomiques d’Hiroshima et Nagasaki qui ont été exposés soit in utero (n = 2 452) soit en période postnatale, avant l’âge de 6 ans (n = 15 388). Un total de 94 cancers a été observé dans le groupe « exposés in utero » et 649 dans le groupe « irradiés durant l’enfance ». Les auteurs ont observé une réduction significative du risque relatif avec l’âge atteint, dans les deux groupes. Par ailleurs, ils ont montré que, calculé jusqu’à l’âge de 50 ans, l’excès de risque relatif était de 1,0 par Sv (IC 95 % [0,2-2,3]) dans le 1^er groupe, et 1,7 par Sv (IC 95 % [1,1-2,5]) dans le second. La différence était beaucoup plus nette en terme absolu, l’excès absolu de cancer (EAR, Excess Absolute Rates) par Sv ne variait pas avec l’âge atteint par les sujets irradiés in utero, alors qu’il augmentait fortement chez les sujets dont l’irradiation était postnatale. À l’âge de 50 ans, l’EAR/Sv était de 6,8 (IC 95 % : < 0-49) après irradiation in utero et 56 (IC 95 % [36-79]) après irradiation postnatale (Preston et coll., 2008).

Cette étude, bien que basée sur un nombre limité de cas, suggère fortement que les risques relatifs très élevés observés durant l’enfance après irradiation in utero ne sont plus observés à l’âge adulte et que le risque absolu de cancer induit est considérablement plus faible que ce que l’on pensait avant, par projection des risques observés durant l’enfance (Preston et coll., 2008).

L’iode-131 (¹³¹I), principal composant des retombées nucléaires de l’accident de Tchernobyl, comme des retombées des essais nucléaires, se concentre dans la glande thyroïde et peut présenter des risques pour le développement fœtal et ultérieur. Pour évaluer ces risques, une cohorte de 2 582 enfants exposés in utero dans le nord de l’Ukraine a été constituée dans les années 2000 ; un 1^erscreening des pathologies thyroïdiennes a été réalisé entre 2003 et 2006 (Hatch et coll., 2009), et un second entre 2012 et 2015 (Hatch et coll., 2019). Une estimation de la dose de radiation à la thyroïde des fœtus a été réalisée (Likhtarov et coll., 2011), basée sur un modèle de calcul de la dose thyroïdienne reçue in utero, les réponses fournies lors des interviews des 2 554 mères des sujets (lieux d’habitation successifs, consommation de lait et de légumes à feuilles et, si tel était le cas, la consommation d’iode stable pour bloquer la thyroïde), ainsi que sur les résultats des mesures effectuées sur la thyroïde des mères ou d’autres femmes vivant dans le même village. Lors du 2^escreening, au moins un nodule thyroïdien bénin a été détecté chez 221 sujets et un cancer de la thyroïde a été dépisté chez 8 sujets. Une relation non significative a été trouvée entre la dose reçue à la thyroïde in utero et le risque de cancer de la thyroïde (EOR4 /Gy = 3,91 ; IC 95 % [-1,49-65,66]) ; en revanche, une relation significative entre la dose reçue à la thyroïde in utero a été trouvée et le risque de nodule thyroïdien de taille supérieure ou égale à 10 mm (EOR/Gy = 4,19 ; IC 95 % [0,68-11,62] ; p = 0,009), la relation n’étant pas significative pour les nodules de taille inférieure à 10 mm (Hatch et coll., 2019).

Un analyse conjointe de deux cohortes de sujets irradiés in utero du fait que leur mère travaillait dans le complexe nucléaire de Mayak en Russie (n = 8 466) ou vivait près de la rivière Techa contaminée par ce complexe (n = 11 070) a réuni un total de 19 536 sujets nés entre 1950 et 1961. L’analyse a étudié séparément le rôle de la dose reçue in utero de celle reçue après la naissance par les sujets. Les doses étaient faibles, 14 mGy en moyenne pour l’irradiation in utero et 11 mGy en moyenne pour l’irradiation postnatale. Deux publications principales ont porté sur le risque de cancers solides (Akleyev et coll., 2016) et d’hémopathies malignes (Schüz et coll., 2017). Un total de 369 cas de cancers solides et de 195 décès par cancer solide ont été observés entre 1950 et 2009, dont 91 cancers digestifs, 64 du système respiratoire, et 49 du sein. Durant la même période, 28 cas et 23 décès par leucémies, et 28 cas et 11 décès par lymphomes ont été comptabilisés. Il n’a pas été observé d’augmentation du risque de cancer solide (ERR/10 mGy = -0,01 ; IC 95 % [-0,04 à 0,01]) ou de décès par cancer solide (ERR/10 mGy = -0,02 ; IC 95 % [-0,06 à 0,01]) associée à la dose de radiation reçue in utero, ceci pour l’ensemble des cancers solides ainsi que pour les principaux types de cancers. En revanche, les auteurs ont trouvé que l’irradiation durant l’enfance augmentait significativement le risque de cancer solide (ERR/10 mGy = 0,02 ; IC 95 % [0,00-0,04]). Pour les leucémies, les résultats étaient contradictoires entre l’incidence (augmentation significative : ERR/10 mGy = 0,04 ; IC 95 % [0,01-0,24]) et la mortalité (pas de relation significative : ERR/10 mGy = -0,01 ; IC 95 % [NE-0,13])5 , mais pas incohérents, compte tenu des incertitudes statistiques. Pour les lymphomes, une augmentation non significative a été mise en évidence pour l’incidence (ERR/10 mGy = 0,09 ; IC 95 % [-0,01-0,24]), le nombre de décès étant trop faible pour permettre une analyse. La puissance de cette étude était limitée par le fait que seuls 6 852 des sujets avaient reçu plus de 1 mGy in utero, parmi lesquels 174 cancers solides ont été observés, et que 39 % des sujets ont été perdus de vue durant leur suivi, principalement pour avoir émigré. En revanche, l’âge moyen des sujets à la fin du suivi était de 53 ans (Akleyev et coll., 2016).

Afin d’étudier l’effet des rayonnements ionisants reçus in utero sur l’incidence de l’hypertension, de l’hypercholestérolémie et des maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde et AVC) chez des survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki, 506 survivants exposés in utero ont été comparés à 1 053 survivants exposés durant l’enfance (< 10 ans) (Tatsukawa et coll., 2008). La dose moyenne reçue à l’utérus par la mère des sujets exposés in utero durant les bombardements était de 0,12 Gy (0-1,79). Durant la période de suivi par examens cliniques bisannuels, de 1978 à 2003, 155 cas d’hypertension, 233 cas d’hypercholestérolémie, et 9 pathologies cardiovasculaires (dont 3 décès) (infarctus du myocarde ou AVC) ont été répertoriés dans le groupe « exposé in utero », ces chiffres étant respectivement de 318, 508 et 48 (dont 11 décès) dans le groupe « exposé durant l’enfance ». Il n’a été observé aucun effet significatif de la dose de rayonnement reçue in utero pour chacune de ces pathologies, ceci quelle que soit la période de la grossesse au moment des bombardements. L’ERR/Gy était égal à 0,20 (IC 95 % [-0,39-1,38]) pour l’hypertension, à 0,33 (IC 95 % [-0,27-1,43]) pour l’hypercholestérolémie, et à 2,94 (IC 95 % [-0,24-19,3] ; p = 0,1) pour l’infarctus du myocarde et l’AVC. La dose de rayonnements reçue durant l’enfance était, en revanche, presque significativement associée au risque d’hypertension (ERR/Gy = 0,15 ; IC 95 % [-0,01-0,34] ; p = 0,06), et significativement associée au risque d’infarctus du myocarde et d’AVC (ERR/Gy = 0,76 ; IC 95 % [0,31-1,36] ; p < 0,001). Des analyses séparées par cohorte ont été publiées et ont conduit aux mêmes résultats (Schonfeld et coll., 2012 ; Deltour et coll., 2016 ; Tsareva et coll., 2016 ; Krestinina et coll., 2017).

Une autre étude a été focalisée sur la pression artérielle systolique (Nakashima et coll., 2007). Elle a porté sur 1 014 survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki exposés in utero, ayant fait l’objet en moyenne de 6,93 mesures par sujet entre 9 et 19 ans. La dosimétrie version 2002 (DS02) (Cullings et coll., 2006) a été utilisée pour définir la dose reçue à l’utérus par les mères, qui était de 0,12 Gy en moyenne (de 0 à 2,37 Gy). Une augmentation significative (p = 0,02) de la pression artérielle systolique avec la dose reçue in utero (2,09 mmHg par Gy) a été observée, limitée aux sujets irradiés durant le 2^e trimestre de grossesse (4,17 mmHg par Gy), ce qui est cohérent avec la chronologie du développement vasculaire, et du système nerveux et endocrinien. De même, une augmentation significative (p = 0,01) du risque d’hypertension systolique (ERR/Gy = 1,23 ; IC 95 % [0,23-3,04]) a été observée, mais sans différence significative entre les trimestres.

Une étude longitudinale a été réalisée sur 1 473 survivants irradiés in utero, suivis entre l’âge de 9 et 19 ans. La dose moyenne reçue à l’utérus, estimée avec le système dosimétrique T65 (Hashizume et coll., 1973) était faible (0,066 Gy), et seulement 19 sujets avaient reçu plus de 1 Gy. Un total de 62 enfants étaient atteints de microcéphalie6 , la plupart (86 %) ayant été exposés au 1^er trimestre (55 %) ou au 2^e trimestre (31 %) de la grossesse. Sur l’ensemble de la cohorte, la relation entre la dose de radiation et le risque de microcéphalie était linéaire sans seuil, le risque atteignant 60 % pour une dose supérieure à 1 Gy (1,35 Gy en moyenne). La sensibilité maximale se situait entre 0 et 7 semaines après l’ovulation ; dans ce groupe, la fréquence des microcéphalies était de 60 % pour une dose allant de 0,5 à 1 Gy et de plus de 80 % pour une dose supérieure (Otake et Schull, 1993). Des effets similaires ont été observés pour la taille, la différence entre la radiosensibilité durant le 1^er trimestre et les suivants n’étant cependant qu’à la limite de la significativité (p = 0,1) (Otake et coll., 1993).

L’étude de Hatch et coll. (2017) a porté sur des paramètres anthropométriques de sujets exposés in utero dans le nord de l’Ukraine lors de l’accident de Tchernobyl (cohorte de 2 582 sujets exposés in utero, constituée dans les années 2000). Les auteurs ont observé des réductions similaires, statistiquement significatives et proportionnelles à la dose, tant pour le périmètre crânien (-1,0 cm/Gy, p = 0,005) que pour le périmètre thoracique (-0,9 cm/Gy, p = 0,023), ainsi qu’une réduction non significative de la taille à la naissance (-0,6 cm/Gy, p = 0,169). Une augmentation de la durée gestationnelle, de 0,5 semaine par Gy (p = 0,007) a aussi été rapportée (Hatch et coll., 2017).

Une autre étude a porté sur la taille et le poids auto-déclarés à l’adolescence ainsi que les pathologies thyroïdiennes dépistées (Neta et coll., 2014). Dans l’ensemble de la cohorte, aucune relation dose-effet significative n’a été observée pour la taille (p = 0,29), le poids (p = 0,14) ou l’IMC (p = 0,16) à l’adolescence. Cependant, chez les personnes sans maladie thyroïdienne (n = 1 856), il a été observé une association significative entre la dose et un poids plus élevé (2 100 g/Gy, p = 0,02) à l’adolescence, de même pour l’IMC (700 g/m² par Gy, p = 0,02). En revanche, chez les personnes atteintes d’une maladie thyroïdienne (n = 579, dont 67,4 % avec un goitre diffus simple), aucune association significative avec l’iode-131 pour le poids (p = 0,14) ou l’IMC (p = 0,14) à l’adolescence n’a été observée.

L’étude de Stepanova et coll. (2016) a comparé la fréquence de malformations congénitales mineures chez 713 sujets exposés in utero, et 431 témoins non exposés ; elle a mis en évidence une fréquence de ces malformations environ 2 fois plus élevée chez les sujets exposés (5,36 en moyenne par sujet) que chez les sujets non exposés (2,95 en moyenne par sujet). La fréquence de malformations congénitales augmentait avec la dose (p < 0,001) ; cette augmentation était plus importante pour une irradiation entre la 2^e et la 8^e semaine de grossesse. La publication de cette étude ne comporte cependant pas toutes les informations nécessaires à son interprétation, en particulier elle ne comporte ni la liste des malformations considérées, ni la fréquence de ces malformations par catégorie de doses.

Plusieurs études ont été réalisées sur le développement neurocognitif des sujets irradiés in utero durant les bombardements d’Hiroshima et Nagasaki.

Environ 1 600 enfants irradiés in utero ont été suivis à partir de 1955, quand ils avaient 10 ans. Parmi eux, 11 avaient une déficience intellectuelle sévère définie à partir de tests de quotient intellectuel (QI), comme un QI inférieur à 70 pour 8 d’entre eux ou trop bas pour être testé pour les 3 autres. Le QI moyen était de 63,8 pour les enfants dont le périmètre crânien était anormalement petit et de 68,9 pour les autres, alors qu’il était de 107,8 pour l’ensemble de la cohorte. Il n’a pas été mis en évidence d’effet de l’irradiation sur le QI si l’irradiation avait eu lieu avant la 8^e semaine ou après la 25^e semaine de grossesse. L’effet de l’irradiation était, par ailleurs, plus marqué si l’irradiation avait eu lieu entre la 8^e et la 15^e semaine (comparé à une irradiation entre la 16^e et la 25^e semaine de grossesse). La diminution du QI était de 29 points (IC 95 % [21-37]) par Gy chez les sujets irradiés entre la 8^e et la 15^e semaine de grossesse (Otake et Schull, 1984 ; Schull et Otake, 1986). Des résultats similaires ont été obtenus dans l’étude des performances scolaires, avec les mêmes fenêtres temporelles de radiosensibilité, et une relation linéaire sans seuil.

Une autre étude a porté sur le retard mental par une évaluation clinique d’un ou de plusieurs pédiatres, plutôt que par des tests de QI (Otake et coll., 1987 ; Otake et Schull, 1998). Le critère utilisé pour la définition de retard mental était que l’enfant se soit avéré « incapable de participer à une conversation simple, d’exécuter des tâches simples pour prendre soin de lui-même ou qu’il était complètement ingérable ou qu’il soit institutionnalisé ». Avec cette définition, 30 cas de retard mental grave avant l’âge de 17 ans ont été diagnostiqués, dont 18 (60 %) présentaient des têtes plus petites (d’au moins 2 écarts-types de la moyenne japonaise au même âge). Parmi ces 18 cas, 15 (soit 83 %) avaient été irradiés entre la 8^e et la 15^e semaine de grossesse. La relation avec la dose de rayonnement reçue in utero était linéaire à partir d’un seuil situé entre 0,5 et 1 Gy pour les enfants irradiés entre la 16^e et la 25^e semaine de grossesse, l’existence d’un seuil n’a pas été pas démontrée chez les enfants irradiés entre la 8^e et la 15^e semaine (Otake et coll., 1987 ; Otake et Schull, 1998). Pour cette dernière catégorie de sujets, le risque était très élevé, de l’ordre de 35 % pour une dose située entre 0,5 et 1 Gy et de 60 % pour une dose de 1 Gy ou plus.

Des résultats similaires ont été observés pour les convulsions sans lien avec un antécédent médical (n = 24), avec les mêmes différences de radiosensibilité selon les périodes de la grossesse (Dunn et coll., 1990). Dans le groupe des sujets irradiés in utero entre la 8^e et la 15^e semaine, le risque relatif de convulsions était de 4,4 (IC 90 % [0,5-40,9]) après une dose de 0,10 à 0,49 Gy, et de 24,9 (IC 90 % [4,1-191,6]) après une dose de 0,50 Gy ou plus, cette relation se maintenant après exclusion des cas de retard mental sévère (respectivement RR = 4,4 (IC 95 % [0,5-40,9]) et 14,5 (IC 95 % [0,4-199,6]) (Dunn et coll., 1990).

Une étude a porté sur 138 enfants exposés in utero, vivant dans les zones de Biélorussie très contaminées par l’accident de Tchernobyl et 132 enfants biélorusses non exposés (Kolominsky et coll., 1999). Un ensemble de tests permettant d’évaluer le QI et les troubles neurocognitifs a été réalisé sur chaque enfant à l’âge de 6-7 ans et de 10-11 ans. Une estimation individuelle de la dose de radiation reçue à la thyroïde in utero a été réalisée (Drozdovitch et coll., 1997). Le QI à 6-7 ans et à 10-11 ans était significativement (p < 0,05) plus faible chez les enfants exposés in utero (moyenne = 89,0 et 93,7) que chez les enfants non exposés (moyenne = 92,1 et 96,1) ; les enfants exposés in utero présentaient davantage de troubles du développement du langage, du développement émotionnel, et de l’insertion sociale. Cependant, aucune relation dose-effet n’a été mise en évidence que ce soit pour chacun des paramètres étudiés ou en fonction de la période de grossesse exposée. Kolominsky et coll. (1999) ont conclu que les différences observées entre les sujets exposés et non exposés étaient dues non pas à l’irradiation, mais au stress consécutif à tous les évènements qu’avaient subi les sujets exposés. Dans l’étude de Igumnov et Drozdovitch (2000), réalisée avec la même méthodologie sur davantage de sujets (250 enfants exposés in utero / 250 enfants non exposés), les résultats sont très similaires.

Cette conclusion est la même que celle de l’étude de Taormina et coll. (2008) qui a porté sur 3 groupes d’enfants : 265 enfants exposés aux retombées de l’accident de Tchernobyl en Ukraine et évacués (dont 84 exposés in utero), 261 enfants exposés mais non évacués (dont 74 in utero), et 327 enfants non exposés (dont 123 in utero au moment de l’accident de Tchernobyl). La dose moyenne reçue par les enfants exposés était de 33 mGy. Aucune différence entre les exposés et les non exposés n’a été mise en évidence en termes de performances neurocognitives et scolaires. La seule différence concernait la perception par les mères des enfants exposés et évacués qui estimaient que leurs enfants avaient davantage de problèmes neurocognitifs.

L’étude de Heiervang et coll. (2010) a porté sur 84 adolescents considérés comme exposés in utero car leur mère vivait dans les régions les plus contaminées de Norvège, et 94 adolescents non exposés. Les doses moyennes reçues à l’utérus étaient estimées à 0,93 mGy pour les adolescents exposés et à 0,01 mGy pour les adolescents non exposés, seule l’irradiation externe étant prise en compte (Heiervang et coll., 2010). Le QI moyen était de 100,4 (écart-type = 13,1) chez les sujets exposés et de 105,4 (écart-type = 12,1) chez les sujets non exposés (p = 0,02). La différence était limitée aux tests mesurant l’expression orale et le vocabulaire. Enfin, les auteurs ont mentionné que cette différence était significative seulement pour les adolescents exposés in utero entre la 8^e et la 15^e semaine de grossesse ; seulement 19 sujets avaient été exposés après la 15^e semaine de grossesse, ce qui empêche toute comparaison. Cette étude est à considérer avec précaution en raison de l’absence de dosimétrie individuelle, de l’absence de prise en compte de la contamination interne, de la faiblesse de la différence observée, du caractère extrêmement multifactoriel des tests de QI, et du fait que, mis à part les facteurs démographiques, le seul facteur d’ajustement pris en compte était le niveau d’éducation de la mère.

Les tableaux 7.III et 7.IV résument les principales études précédemment présentées.

Toutes les études disposant d’une puissance statistique suffisante, ainsi que les méta-analyses publiées sur le sujet, montrent que des doses d’irradiation externe instantanée faibles, de l’ordre d’une dizaine de mGy, reçues in utero augmentent le risque de survenue de cancer et de leucémies de l’enfant, d’un facteur de l’ordre de 2 à 4 (Boice et Miller, 1999 ; Wakeford et Little, 2003). Ce facteur de risque correspondrait à un excès de risque relatif par Gy (ERR/Gy) de l’ordre 100 à 300 si la relation était linéaire (ce qu’elle n’est pas) et est nettement plus important que ceux observés pour l’incidence des cancers de l’enfant après irradiation durant l’enfance. Cependant, durant l’enfance, l’incidence spontanée des cancers est très faible, et ce facteur de risque correspond en réalité à un faible nombre de cas en excès durant l’enfance. L’étude des survivants des bombardements d’Hiroshima et Nagasaki montre que ce facteur de risque ne se prolonge pas après l’enfance, et que, au contraire, il diminue très rapidement et très fortement avec l’âge et, sur une période de 50 ans, devient très faible, inférieur à celui observé à l’âge adulte après irradiation durant l’enfance (Preston et coll., 2008).

En revanche, les effets des faibles doses d’irradiation chronique sont moins bien connus et plus contradictoires. Il n’existe pas d’étude ayant une puissance suffisante pour aborder le risque de cancer de l’enfant après irradiation in utero. Une puissance suffisante ne pourrait être atteinte que par des études cas-témoins nationales similaires à l’étude d’Oxford sur l’irradiation radio-diagnostique, mais portant sur l’irradiation chronique significative, qui puisse être caractérisée pour chaque cas et témoins, ce qui est difficilement réalisable. Les seules études disponibles portent sur les enfants des personnes ayant travaillé dans le complexe nucléaire de Mayak dans l’Oural ou vivant dans les villages proches de la rivière Techa contaminée par ce complexe (Akleyev et coll., 2016 ; Schüz et coll., 2017). Ces études qui portent au total sur environ 20 000 sujets potentiellement irradiés in utero n’ont pas la puissance nécessaire pour analyser l’effet de l’irradiation chronique in utero sur le risque de cancer de l’enfant, mais seulement sur celui de cancer à l’âge adulte. Les résultats de ces études, à savoir l’absence d’augmentation de risque pour les cancers solides et la faible augmentation du risque pour les leucémies et lymphomes, sont compatibles avec les résultats de l’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki et concluent à des risques très faibles à l’âge adulte.

Les études portant sur l’incidence des leucémies en Suède (Ericson et Kallen, 1994), Grèce (Petridou et coll., 1996) et Allemagne (Steiner et coll., 1998) chez les enfants qui étaient in utero au moment de l’accident de Tchernobyl sont difficiles à interpréter, car elles portent sur des niveaux de doses très faibles, proches voire inférieures à l’irradiation naturelle, et du fait que leurs résultats ne sont pas cohérents car elles concluent à des différences entre les exposés et les non exposés, mais à l’absence de relation dose-effet chez ces premiers. Elles tendent cependant à montrer que ces expositions ont pu contribuer à avancer l’âge d’apparition de certaines leucémies de l’enfant.

Les seules études sur l’incidence des pathologies cardiovasculaires après irradiation in utero ont été réalisées sur les enfants des survivants d’Hiroshima et Nagasaki (Nakashima et coll., 2007 ; Tatsukawa et coll., 2008). Hormis pour l’étude de l’hypertension, de l’hypercholestérolémie, ou d’autres biomarqueurs, la puissance de ces études est cependant très faible, car seulement quelques dizaines de pathologies sont apparues à ce jour chez les survivants irradiés in utero. Les résultats de ces études, bien que non significatifs pour la première (Tatsukawa et coll., 2008), conduisent à des facteurs de risque compatibles avec ceux observés après irradiation durant l’enfance.

Il n’existe pas à ce jour d’étude sur les pathologies cardiovasculaires chez les sujets ayant subi une irradiation chronique in utero.

L’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki montre que l’irradiation in utero, même à dose modérée, induit des pathologies du développement, des troubles de la croissance, du développement cérébral, du langage, et des déficits neurocognitifs sévères. Les études réalisées à ce jour portent cependant sur de faibles nombres de sujets (moins de 1 000), et ne permettent pas de conclure pour les effets des doses faibles, inférieures à 50 mGy (Otake et coll., 1993).

L’effet de l’irradiation chronique in utero sur ces mêmes troubles a été étudié dans plusieurs études portant sur les sujets vivant dans les zones contaminées par l’accident de Tchernobyl. Les études réalisées dans les zones fortement contaminées de Biélorussie ont rapporté des résultats similaires à ceux observés chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki pour les troubles neurocognitifs, dans une comparaison exposés-non exposés, mais sans relation avec la dose de radiation reçue in utero (Kolominsky et coll., 1999 ; Igumnov et Drozdovitch, 2000). Une autre étude, réalisée en Ukraine, n’a observé aucun effet (Taormina et coll., 2008).

La principale incertitude actuelle concerne l’incidence des cancers à l’âge adulte. Les résultats obtenus sur les survivants d’Hiroshima et Nagasaki, qui montrent une incidence des cancers à l’âge adulte plus faible après irradiation in utero qu’après irradiation durant l’enfance sont basés sur peu de cas et doivent être confirmés dans une analyse ultérieure, lorsque les survivants auront dépassé l’âge de 70 ans. Cette nouvelle analyse sera possible dans moins de 10 ans, et elle sera nettement plus puissante.

Bien que portant sur de faibles effectifs, les études concernant les paramètres neurocognitifs chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki montrent clairement que des doses faibles de radiation reçue in utero, de l’ordre d’une centaine de mGy, augmentent fortement le risque de retard mental sévère et que ce risque augmente linéairement avec la dose de radiation pour atteindre des taux très importants, 60 % ou plus pour des doses d’un Gy ou plus. Cependant, une incertitude existe à propos de l’effet des doses très faibles car les études ne portent que sur environ 500 sujets ayant reçu plus de 1 mGy, dont 292 ayant reçu entre 1 et 9 mGy et 169 entre 10 et 49 mGy. Ces nombres sont trop faibles pour pouvoir aborder l’effet des doses inférieures à 50 mGy. Une interpolation linéaire à partir des incidences observées pour les doses supérieures amène à estimer que l’augmentation du risque de déficit mental sévère serait de l’ordre de 0,04 % par mGy, soit 0,4 % pour une dose de 10 mGy. Il n’existe actuellement pas de données permettant d’infirmer ou de confirmer le type de relation dose-effet pour les faibles doses. Les autres études, portant sur l’irradiation chronique in utero, sont trop imprécises pour apporter une information supplémentaire.

Les connaissances concernant les effets de l’irradiation préconceptionnelle sont récentes. À l’heure actuelle, les données provenant d’études dont la dosimétrie est de bonne qualité sont rassurantes et ne montrent pas de risque sanitaire chez les descendants d’individus exposés à une irradiation préconceptionnelle. Cette conclusion est bien documentée pour les cancers et leucémies, mais insuffisamment pour les autres pathologies, notamment les pathologies chroniques, qui, à ce jour, n’ont pas été assez étudiées. De plus, cette conclusion ne concerne que l’irradiation instantanée, répétée ou non. Très peu d’information existe actuellement sur les effets de l’irradiation préconceptionnelle chronique. Il est nécessaire de réaliser des études dans ce domaine car les effets de l’irradiation chronique pourraient être différents de ceux de l’irradiation instantanée.

Les faibles doses de rayonnements ionisants, de l’ordre de quelques dizaines de mGy, reçues in utero augmentent fortement le risque de développer, durant l’enfance, un cancer ou une leucémie, ainsi que le risque de troubles du développement et de troubles neurocognitifs sévères.

S’agissant de la survenue des cancers et leucémies durant l’enfance, le risque est d’un facteur 2 pour une dose de l’ordre d’une dizaine de mGy reçue instantanément en une ou quelques fois durant le 1^er trimestre de grossesse, soit un risque beaucoup plus important qu’après une irradiation au cours de l’enfance. Heureusement, les cancers de l’enfant sont rares, et ce facteur de risque additionnel correspondrait, sur l’ensemble de l’enfance (0 à 15 ans), à environ 1 à 2 cas pour 1 000 enfants ayant reçu in utero une dose d’une dizaine ou de quelques dizaines de mGy. En revanche, les risques à l’âge adulte sont plus faibles que suggéré il y a quelques décennies par projection des risques relatifs observés dans l’enfance. En particulier, le risque de développer un cancer ou une leucémie à l’âge adulte est, si les résultats obtenus chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki sont confirmés dans des analyses ultérieures, plus faible qu’après irradiation dans l’enfance.

Les risques de cancer et de leucémie dans l’enfance après irradiation chronique à faible dose in utero sont moins bien documentés. D’un côté, les études portant sur l’incidence des leucémies dans les zones d’Europe faiblement contaminées chez les enfants qui étaient in utero au moment de l’accident de Tchernobyl concernent des niveaux de doses très faibles, proches ou inférieures à l’irradiation naturelle, et leurs résultats ne sont pas cohérents, notamment car elles concluent à des différences entre les exposés et les non exposés, mais à l’absence de relation dose-effet chez ces premiers. D’un autre côté, les études portant sur des doses significatives d’irradiation chronique, réalisées chez les enfants des travailleuses du complexe nucléaire de Mayak ou des femmes vivant dans les villages contaminés par ce complexe, portent sur des populations trop faibles pour étudier l’incidence des cancers de l’enfant. En revanche, ces dernières études ont la puissance suffisante pour étudier l’incidence des cancers à l’âge adulte, et leurs résultats vont dans le sens de ceux obtenus chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki irradiés in utero, à savoir un risque égal ou inférieur à celui observé après irradiation dans l’enfance.

La puissance des études ayant porté sur les pathologies cardiovasculaires après irradiation in utero est faible. Les résultats obtenus chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki montrent cependant que les facteurs de risque ne sont très probablement pas supérieurs à ceux observés après irradiation durant l’enfance. Il n’existe pas à ce jour d’étude sur les pathologies cardiovasculaires chez les sujets ayant subi une irradiation chronique in utero.

Bien qu’ils n’aient pas pu être étudiés sur des populations de taille suffisante, les effets sur la croissance corporelle et les risques neurocognitifs de l’irradiation instantanée aux faibles doses sont très probablement le principal problème de santé publique induit par cette irradiation : l’interpolation aux faibles doses de la relation dose-effet pour les retards mentaux sévères observés chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki irradiés in utero conduit à estimer un nombre de cas de l’ordre de 10 à 30 pour 1 000 enfants ayant reçu in utero une dose d’une dizaine ou de quelques dizaines de mGy entre la 8^e et la 15^e semaine de grossesse, période la plus sensible. Il n’existe cependant pas à ce jour d’étude permettant de confirmer ou d’infirmer ces estimations.

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