Chromosome 3p, gènes suppresseurs de tumeurs et gènes de sémaphorines en 3p21.3.

Abstract

Des anomalies affectent le chromosome 3p humain dans différents types de cancer, dont les cancers pulmonaires. Trois régions de délétions chromosomiques sont observées en 3p25, 3p21.3 et 3p12-14 et la fréquence élevée de perte d’hétérozygotie dans les tumeurs suggère la présence d’un ou de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs dans ces régions. Si un gène suppresseur, le gène VHL (von Hippel Lindau), a été localisé en 3p25, la présence d’autres gènes suppresseurs en 3p21.3 et 3p12-14 n’a pas encore été démontrée. La région 3p14.2 inclut le site de la translocation t(3;8) associée au cancer héréditaire du rein, le site fragile commun FRA3B et le gène suppresseur de tumeur supposé FHIT, mais les délétions observées de façon récurrente pourraient résulter d’une instabilité génomique de la région. Dans la région 3p21.3, sont localisés le gène GNAI2 codant pour une sous-unité d’une protéine G inhibitrice et le gène de la sémaphorine IV. Outre leur rôle dans le guidage des axones, les sémaphorines pourraient être impliquées dans la différenciation et la reconnaissance cellulaires.

Loss of chromosome 3p material is a critical event in the pathogenesis of lung cancer and other carcinomas. Loss of heterozygosity (LOH) studies have defined at least three different regions (3p25, 3p21.3 and 3p14-cen) that may contain tumor suppressor genes (TSG). The identification of homozygous deletions involving 3p12-13, 3p14 and 3p21.3 in cell lines and direct tumors support the LOH results and have been used to further define the important segments. The VHL (von Hippel Lindau) gene from 3p25 is a tumor suppressor but is rarely involved in non-syndrome tumors including lung cancer. The 3p14.2 region contains the fragile site, FRA3B, a hereditary renal carcinoma-associated 3;8 translocation and a putative tumor suppressor gene, FHIT. However, our studies indicate that FHIT is not selectively lost and therefore may not be a TSG. In contrast to the selective loss of tumor suppressor gene, an alternative hypothesis is that some recurrently deleted regions such as FRA3B could undergo loss as a consequence of genomic instability. Distinct homozygous deletions have been identified in 3p21.3: the more distal is adjacent to the DNA mismatch repair gene hMLH1 and the more proximal includes GNAI2 coding for the Galphai2 subunit of a G protein, and two genes coding for Semaphorins IV and V. Semaphorins/collapsins were first identified as nerve growth cone guidance signals that act as selective repulsive factors. However, their wide expression suggests that they could serve other functions such as cell differentiation or recognition. As a consequence, their inactivation could be potentially important in tumor development. [References: 46]