La biologie des cibles PD-1 et CTLA-4 et la question des biomarqueurs

Abstract

L’identification dans les années 1990 du rôle des molécules CTLA-41 et PD-1, des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T (LT), dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale, a conduit à l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo. Ces récepteurs inhibiteurs définissent ainsi des points de contrôle immunologique, communément nommés par l’anglicisme immune checkpoints, indispensables pour éviter un retentissement délétère de la réponse immunitaire sur les tissus sains et ainsi garantir l’intégrité de l’hôte. Cette découverte majeure a conduit Allison et Honjo à développer des anticorps capables de provoquer le relâchement de ces « freins » immunitaires, permettant ainsi d’attaquer avec efficacité les cellules tumorales. La molécule CTLA-4 module l’amplitude de l’activation précoce des LT et inhibe l’activité de CD28, un co-récepteur activateur majeur de ces cellules. La molécule PD-1 est, elle, exprimée par les LT mémoires et effecteurs, et semble intervenir dans la régulation des cellules chroniquement activées, comme lors des processus inflammatoires. Les traitements par anticorps qui découlent de ces découvertes ont pris une place majeure dans l’arsenal des thérapies anti-cancéreuses. Cette revue présente une synthèse des connaissances sur CTLA-4, PD-1 et leurs ligands, de leurs mécanismes d’action et de régulation, ainsi qu’un état des lieux de la compréhension des biomarqueurs associés à la réponse clinique des traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4.

The identifcation in the 1990’s of the role of CTLA-4 and PD-1, two inhibitory receptors of T lymphocytes, in the control of the anti-tumor immune responses, led to the awarding of the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2018 to Dr. James Allison and Dr. Tasuku Honjo. These inhibitory receptors called immune checkpoints are essential to prevent any deleterious impact of on-going immune responses against pathogens or cancer cells on healthy tissues and, hence, guarantee the integrity of the host. These major discoveries have led James Allison and Tasuku Honjo to develop anti-CTLA-4 and anti-PD1/L-1 antibodies, respectively, in order to switch off these immune “brakes”, making it possible to efficiently attack tumor cells. CTLA-4 regulates the amplitude of the early T-cell activation and inhibits the activity of CD28, a major activating co-receptor expressed by T cells. PD-1 is expressed by memory and effector T lymphocytes and is involved in the regulation of chronically activated cells, as observed during inflammatory processes. Immunotherapeutic treatments resulting from these discoveries have now a major place in the arsenal of anti-cancer therapies. This review presents firstly a synthesis of knowledge on CTLA-4, PD-1 and their ligands, their mechanisms of action and regulation and, secondly, an overview of biomarkers that have been associated with clinical response to anti-PD-1/PD-L1 and anti-CTLA-4 antibody therapies.