Des ITIM du lymphocyte aux intégrines de la plaquette : SHIP, une protéine à la croisée des chemins ?

Abstract

L’inositol polyphosphate 5-phosphatase SHIP (SH2 domain containing inositol polyphosphate 5-phosphatase), est une phosphatase très particulière agissant sur un inositol tetrakisphosphate ou sur un phosphatidylinositol trisphosphate. Elle possède un domaine SH2 amino-terminal, des séquences riches en proline et deux motifs NPXY (Asn-Pro- X-Tyr) pouvant se lier, après phosphorylation, à des domaines PTB (phosphotyrosine binding domain). Le contrôle de ses fonctions par phosphorylation en fait une protéine de signalisation typique. On retrouve SHIP dans le système immunitaire, dans les mastocytes et les cellules B, et dans les plaquettes humaines. Dans les cellules B, SHIP est recrutée à la membrane par son domaine SH2 sur un motif ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitor motif) des récepteurs Fcγ RIIB, puis phosphorylée. Dans les plaquettes, la stimulation par la thrombine provoque une phosphorylation et une translocation de SHIP vers le cytosquelette suivant une cinétique identique, selon des mécanismes qui dépendent de l’agrégation et de l’engagement des intégrines.

The SH2 domain-containing inositol 5-phosphatase, SHIP, known to dephosphorylate inositol (1,3,4,5)-tetrakisphosphate and phosphatidylinositonl (3,4,5)-trisphosphate has been shown to be expressed in a variety of hemopoietic cells. Stimulation of antigen receptors on lymphocytes can result in either positive or negative signaling, resulting in activation or inhibitory responses. The ITIM is a conserved intracytoplasmic motif widely used for negative signaling. Negative signaling in B cells is initiated by co-crosslinking of the antigen receptor and the FcgammaRIIB receptor, resulting in cessation of B-cell signaling events and, in turn, inhibition of B-cell proliferation. In negative signaling of B cells, SHIP has been shown to be recruited to FcgammaRIIB resulting in an inhibition of calcium influx, SHIP also associates with Shc, thereby linking FcgammaRIlB to the Ras pathway. SHIP has been shown to be present in human platelets and may be involved in platelet activation evoked by thrombin. Thrombin stimulation induces a tyrosine phosphorylation of SHIP, this effect being both aggregation and integrin engagement-dependent. Phosphorylated SHIP has also been shown to be relocated to the actin cytoskeleton upon activation again in an integrin engagement-dependent manner. The striking correlation between phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate production, the tyrosine phosphorylation of SHIP and its relocation upon thrombin stimulation suggest a role for SHIP in the aggregation-dependent accumulation of this important phosphoinositide. [References: 35]