La protéine Agouti et son rôle dans les syndromes d'obésité

Abstract

Les mutations dominantes du locus agouti provoquent chez la souris l’obésité, le diabète et une coloration jaune du pelage ; ce syndrome a été attribué à l’expression ectopique du gène agouti. Ce gène code pour une protéine sécrétée qui agit via des actions locales paracrines. Les effets de la protéine Agouti dans cette obésité sont relayés à la fois par un mécanisme central et par un mécanisme périphérique. Au niveau central, la protéine Agouti antagonise les récepteurs des mélanocortines, en particulier MC4-R, provoquant ainsi une augmentation de la prise alimentaire. En périphérie, la protéine Agouti augmente les niveaux intracellulaires de calcium impliqués dans la stimulation du stockage des triglycérides par la protéine Agouti. Des mécanismes centraux et périphériques contribuent donc à l’obésité de la souris jaune via un antagonisme au niveau des récepteurs des mélanocortines et/ou la régulation des signaux cellulaires liés au calcium.

Several dominant mutations at the agouti locus in the mouse cause a syndrome of marked obesity, hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperglycemia, increased lean body mass as well as yellow coat color. Dominant obese yellow mutants, such as viable yellow (A(vy)) and lethal yellow (A(y)) exhibit mutations in the promoter region of the agouti gene, resulting in ectopic overexpression of agouti transcripts which contain the entire protein-coding portion in numerous tissues. Transgenic mice in which the wild-type agouti cDNA is placed under the transcriptional control of ubiquitous promoters develop the yellow mouse obesity syndrome, demonstrating that ectopic expression of agouti per se is responsible for this syndrome. While expression of agouti in adipose tissue does not lead to obesity, the combination of hyperinsulinemia and agouti expression in adipose tissue leads to weight gain. The mechanism of agouti regulation of mouse coat color is based upon competitive antagonism of alpha-melanocyte stimulating hormone (alpha-MSH) binding at the melanocortin receptor 1 (MC1-R), resulting in suppression of cAMP production and a shift from eumelanin (black pigment) to phaeomelanin (yellow pigment) production. Similar to its action on the skin, agouti acts centrally as an antagonist to alpha-MSH at the melanocortin receptor (MC-4R). Agouti recombinant protein increases intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) signaling in several cell types including adipocytes and stimulates fatty acid and triglyceride synthesis in adipocytes at least in part via a Ca2+-dependent mechanism. Agouti and insulin act in an additive manner to increase fatty acid synthesis in adipocytes. Interestingly, agouti is expressed in human adipose tissue and pancreatic islets where it increases intracellular calcium and insulin secretion. [References: 46]