Inhibiteurs chimiques des kinases dépendantes des cyclines : recherche et applications thérapeutiques potentielles.

Abstract

Les proteine-kinases dependantes des cyclines (CDK) sont responsables du declenchement et de la coordination harmonieuse des differentes phases du cycle de division cellulaire. Elles interviennent egalement dans le fonctionnement des cellules nerveuses (CDK5) et dans le controle de la transcription (CDK7, CDK8, CDK9). Depuis quelques annees, des criblages intensifs ont conduit a l' identification d' une premiere generation d' inhibiteurs chimiques des CDK. Certains de ces composes ont une selectivite et une efficacite remarquables. Beaucoup d' entre eux ont ete co-cristallises avec CDK2 et leurs interactions avec la kinase ont ete analysees en detail: tous se localisent dans la poche de fixation de l' ATP de l' enzyme et etablissent des liaisons hydrogene avec les residus Leu 83 et Glu 81. Ces inhibiteurs ont des proprietes antimitotiques: ils bloquent la proliferation cellulaire en G1 et, a plus forte dose, en G2/M. De plus, ils facilitent, ou meme declenchent, l' apoptose des cellules en proliferation. En revanche, ils protegent les cellules neuronales de l' apoptose. L' evaluation therapeutique de ces inhibiteurs est particulierement avancee en chimiotherapie anticancereuse. L' apparition prochaine de nouveaux inhibiteurs tres selectifs et puissants laisse esperer leur application efficace dans diverses maladies humaines.

Cyclin-dependent kinases (CDK1, 2, 3, 4, 6, 7) trigger and coordinate the cell division cycle phases. They also play a role in neuronal cells (CDK5) and in the control of transcription (CDK 7, 8, 9). Intensive screening has lead in a few years to the identification of a series of chemical inhibitors of CDKs. Some of these compounds display remarkable selectivities and efficiencies (IC50 < 25 nM). Many have been co-cristallised with CDK2 and their atomic interactions with the kinase have been analyzed in detail: all are located in the ATP-binding pocket of the enzyme. These inhibitors are anti-mitotic, they arrest cells in G1 and, at higher doses, in G2/M. Furthermore they facilitate or even trigger apoptosis in proliferaing cells. In contrast, they protect neuronal cells from apoptosis. The potential use of these inhibitors is being extensively evaluated in cancer chemotherapy (clinical trials, phase I and II). Possible clinical applications are being investigated in other fields: cardiovascular (restenosis, tumoral angiogenesis, atherosclerosis), dermatology (psoriasis), nephrology (glomerulonephritis), parasitology (unicellular parasites such Plasmodium, trypanosomes, toxoplams, etc.), neurology (Alzheimer's disease), viral infections (cytomegalovirus, HIV, herpes). We anticipate the discovery of novel selective and powerful inhibitors in the near future and hope for their efficient applications in various human pathologies.