Thérapie génique des déficits immunitaires : approche expérimentale et premiers résultats cliniques.

Abstract

Les déficits immunitaires héréditaires sont considérés depuis longtemps comme un champ d’études privilégié de la thérapie génique. Ainsi le déficit en adénosine désaminase est la première maladie héréditaire à avoir fait l’objet d’un essai clinique de thérapie génique. Un bénéfice clinique n’a toutefois pas pu être observé. Plusieurs éléments peuvent expliquer ces résultats décevants, notamment la perte au moins partielle de l’avantage sélectif escompté des cellules transduites du fait du traitement concomitant par PEG-ADA et les capacités limitées des vecteurs rétroviraux d’origine murine utilisés pour transduire les cellules humaines. Des résultats encourageants ont été obtenus au cours d’expériences de transfert in vitro et dans la correction de modèles murins correspondant à divers déficits immunitaires. Des progrès dans la recherche en vectorologie et/ou dans la connaissance et la manipulation des cellules souches hématopoïétiques sont nécessaires à l’amélioration de l’efficacité de transduction.

Primary immunodeficiencies have been long considered as a possible experimental field for gene therapy. Adenosine deaminase (ADA) deficiency was the first inherited disease for which clinical gene therapy was performed. Infusion of T cells in which the ADA gene had been retrovirally transfered, led to sustained detection of transduced and functional T cells at least in 2 cases. ADA gene transfer into CD34 hematopoietic precursor cells was less successful although detection of transduced T cells 4 years after gene transfer has been reported. The low number of transduced T cells, however, was not sufficient to provide clinical benefit. Many factors could have influenced the outcome of these clinical studies, including partial loss of expected selective advantage caused by concomitant PEG-ADA therapy and, obviously, limitations of presently available murine-derived retroviral vectors to transduce human cells. Possible applications of gene transfer to the treatment of other forms of SCID including gc and JAK-3 deficiency are herein discussed based on encouraging in vitro and in vivo experimental results. It is likely that advances in vector technology and/or hematopoietic stem cell manipulation will be required to improve transduction efficiencies in hopes of achieving significant clinical benefits of gene therapy for the many primary immunodeficiencies. This will be particularly important for situations in which transgene expression will not confer a selective growth on survival advantage, as for instance in functional deficiencies in phagocytic cells.