La signalisation de CXCR4, un rhéostat de la réponse immunitaire à médiation humorale

Abstract

CXCR4 est un récepteur de chimiokine qui joue un rôle central dans la migration cellulaire mais également dans d’autres mécanismes essentiels, tels que le développement du système immunitaire. De concert avec son ligand naturel, la chimiokine CXCL12, cet axe de signalisation joue un rôle important dans la biologie des lymphocytes B, des stades précoces de différenciation dans la moelle osseuse à leur activation et différenciation en cellules sécrétrices d’anticorps, aussi appelées plasmocytes. Des mutations gain de fonction de CXCR4 sont retrouvées dans une immunodéficience rare, le Syndrome WHIM. Ces mutations affectent le mécanisme de désensibilisation du récepteur et entraînent un gain de fonction en réponse à CXCL12. Cette revue résume le rôle de CXCR4 dans la réponse immune humorale et, à travers l’étude du Syndrome WHIM, souligne le rôle régulateur essentiel de la désensibilisation de CXCR4 dans ces processus. Des travaux récents rapportent en effet qu’une signalisation correcte de CXCR4 est essentielle pour limiter la réponse immune dite « extra-folliculaire » et pour permettre une protection au long terme assurée par les anticorps.

CXCR4 is a chemokine receptor that plays a central role in cell migration but also in other essential processes such as the development of the immune system. Together with its ligand, the chemokine CXCL12, this signalling axis plays an important role in B lymphocyte biology from their early differentiation in the bone marrow to their activation and differentiation into antibody secreting cells, also called plasma cells. Gain-of-function mutations of CXCR4 are found in a rare immunodeficiency, the WHIM Syndrome. These mutations affect the desensitization of the receptor and lead to a gain of function in response to CXCL12. This review summarizes the role of CXCR4 in the humoral immune responses and using the WHIM Syndrome as a paradigm, highlights the critical regulatory role of CXCR4 desensitization in these processes. Indeed, recent works report that fine-tuning of CXCR4 signalling is essential to limit the extra-follicular immune response and support long term antibody-mediated protection.