La drosophile, un modèle génétique pour l'étude des maladies neurodégénératives.

Abstract

Pour progresser dans la compréhension et le traitement des maladies neurodégénératives, il apparaît nécessaire de disposer de modèles animaux permettant d’étudier le mécanisme des neurodégénérescences in vivo et dans des contextes génétiques variés. La drosophile est sans doute l’un des organismes les plus utiles pour ce type de recherche, mais existe-t-il des neurodégénérescences chez la mouche ? De fait, il s’avère que des atteintes comparables à celles observées lors des maladies neurodégénératives apparaissent spontanément avec l’âge dans certaines lignées mutantes de drosophile ou peuvent être induites chez cet animal par l’expression ciblée de fragments de protéines humaines polyglutaminées. Ces résultats ouvrent la voie à l’analyse génétique de ces maladies chez un organisme invertébré, c’est-à dire à la recherche des gènes de neurodégénérescences et à l’étude de leurs interactions fonctionnelles. Outre l’intérêt de ce modèle pour l’essai de diverses stratégies, comme l’expression ciblée de transgènes ou les cribles pharmacologiques, l’étude des adaptations fonctionnelles propres à la drosophile pourrait suggérer de nouvelles approches thérapeutiques.

In recent years, the genetic causes of several inherited neurodegenerative diseases have been identified. However, no entirely effective treatments are available for these disorders. Modelling these human diseases in the fruitfly Drosophila, a powerful model organism for genetic studies, would allow to investigate the progression of the diseases from the earliest stages and test novel treatment strategies. Study of retinal degeneration mutants in Drosophila resulted in the identification of several genes that were shown or are likely to be involved in hereditary forms of human retinal degenerative diseases. In addition, it has been demonstrated in these fly mutants that expression of an apoptosis inhibitor in the retina can prevent the occurrence of neurodegeneration. A number of isolated Drosophila mutants show spontaneous and progressive neurodegeneration in the brain. Candidate genes for similar human diseases could be found by identifying the human homologues of fly genes affected in these mutants. Specific human diseases can also be modeled in Drosophila by transgenic methods, targeted expression of fragments of human pathogenic proteins with expanded polyglutamine tracts induces neurodegeneration in flies, as has been demonstrated in the case of Huntington and Machado-Joseph diseases. Finally, study of species-specific variations In model organisms may suggest novel therapeutics approaches for human syndromes, as exemplified by the study of the dopamine biosynthesis pathway in Drosophila.