Contrôle moléculaire du développement du système hématopoïétique chez les vertébrés.

Abstract

Le fonctionnement harmonieux du système hématopoïétique chez l’adulte implique l’accomplissement, lors de l’embryogenèse, de plusieurs processus d’une extrême complexité résultant : (1) de la multiplicité des sites anatomiques, extra- et intraembryonnaires, hébergeant l’hématopoïèse au cours du développement ; (2) de la succession de deux processus distincts, l’érythropoïèse primitive, transitoire, restreinte au territoire extra-embryonnaire de la vésicule vitelline, puis l’installation de l’hématopoïèse définitive dans le foie foetal et la moelle osseuse. Un troisième niveau de complexité, commun aux lignées embryonnaires et adultes, provient de la diversité des cellules matures fonctionnelles issues d’une population rare de cellules souches. Toutes ces étapes sont sous le contrôle, dans le temps et dans l’espace, de deux types de molécules, les facteurs de croissance (agissant par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques), essentiels à l’amplification des populations de progéniteurs, et les facteurs de transcription, dont le rôle est surtout de déterminer le devenir des cellules souches vers une lignée de différenciation donnée.

Hematopoiesis first emerges in the embryo in the extra-embryonic mesoderm in the yolk sac, and generates primitive erythoblasts. Definitive hematopoiesis then takes place in the fetal liver and bone marrow probably after the seeding of stem cells migrating from the para-aortic region. The analysis of the phenotype of mutant mice created by homologous recombination in ES cells has led to the identification of mastegenes controlling hematopoietic development. These encode two types of molecules, growth factors and transcription factors. Each appears to act at a very timely defined stage of stem cell development, either to specify the transition from the mesoderm to the hematopoietic differenciation, or the choice between the lymphoid or myeloid pathway, or to trigger the proliferation of defined progenitors. A hierarchy in the activity of these genes has been proposed based on results of knock-out experiments: in the absence of some of these molecules, hematopoiesis completely fails to occur, whereas the lack of others only compromises the development of one pathway. The ongoing challenge is now to unravel the downstream signalling pathways used by these growth and transcription factors to influence hematopoietic stem cell decisions.