Transfert de gène de chimiorésistance dans les cellules souches hématopoïétiques : promesses et controverses.
Résumé
La principale limitation à l’administration de chimiothérapie
à haute dose est sa toxicité hématologique. Récemment,
l’étude des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
des cellules tumorales a permis d’identifier les gènes codant
pour les protéines impliquées dans ces phénomènes. Ces
gènes de résistance peuvent être transférés dans les cellules
souches hématopoïétiques, afin de limiter l’hémato-toxicité
des cytostatiques, grâce aux techniques de thérapie
génique. Cela vise à permettre d’administrer de hautes
doses de chimiothérapie pour un meilleur effet antitumoral.
En outre, la sélection in vivo des cellules génétiquement
modifiées par l’administration de chimiothérapie devrait
augmenter l’efficacité du transfert de gène. Les modèles
murins ont montré la faisabilité de cette approche. L’application
clinique de cette option thérapeutique requiert
encore des progrès tant dans le domaine de la construction des
vecteurs que des conditions nécessaires au transfert de gène. Our better understanding of chemotherapy resistance has led to the proposal that gene therapy can protect hematopoietic stem cells from cytotoxic drugs toxicity. Transfer of drug resistance genes into hematopoietic cells may allow the administration of higher doses of chemotherapy and, thus, increase regression or even cure for chemosensitive tumors. In addition, chemoresistance genes can be used to allow in vivo selection of transduced cells after the administration of cytotoxic drugs. Preclinical studies using MDR1 (multidrug resistance 1), mDHFR (mutants of dihydrofolate reductase) and MGMT (methylguanine DNA methyltransferase) genes have already proven the feasibility of this approach. Our group has studied the potential value of MRP (multidrug resistance-associated protein) to protect hematopoietic cells. Phase 1 clinical trials are currently in progress. However the low stem-cell transduction efficiency limits the clinical applications.
Pour citer ce document
Machiels, JP ; D'Hondt, V, Transfert de gène de chimiorésistance dans les cellules souches hématopoïétiques : promesses et controverses., Med Sci (Paris), 2000, Vol. 16, N° 3; p.395-403