La leucémie aiguë promylocytaire : un paradigme des traitements ciblés sur l'oncogène ?

Abstract

La leucémie aiguë promyélocytaire est associée à différentes translocations chromosomiques impliquant toujours le gène du récepteur nucléaire RARα. La plus fréquente conduit à la formation d’une protéine de fusion PML/RARα, dont l’expression suffit à provoquer des leucémies chez la souris. Le blocage de la différenciation myéloïde semble dû à la répression de gènes-clés inconnus par des dimères PML/RARα qui recrutent des histone désacétylases. L’inhibition par PML/RARα des fonctions antiprolifératives et/ou pro-apoptotiques de PML expliquerait la transformation cellulaire. L’acide rétinoïque et l’arsenic induisent tous deux des rémissions cliniques, ainsi que la dégradation de PML/RARα, en ciblant respectivement RARα et PML, mais les mécanismes moléculaires impliqués dans ces rémissions sont encore discutés. L’importance de la fusion réciproque RARα/PML dans la leucémogenèse a été démontrée chez les souris transgéniques. Celles-ci constituent de précieux modèles précliniques de thérapies par différenciation ciblées sur l’oncoprotéine.

All acute promyelocytic leukemia associated translocations involve a nuclear receptor gene, RAR< alpha >. The most common translocation yields a PML/RAR< alpha > fusion protein. PML/RAR< alpha > homodimers with an increased affinity for corepressor proteins account for the block in myeloid differentiation. Interference of the fusion protein with PML function is likely responsible for proliferation of the leukemic cells, but the pathways involved are ill understood. Retinoic acid and arsenic both induce clinical remissions in patients. How exactly these drugs induce remissions is disputed, but both induce degradation of the PML/RAR< alpha > fusion, retinoic acid targeting its RAR< alpha > moiety and arsenic its PML moiety. Transgenic mice have demonstrated that the reciprocal RAR< alpha >/PML fusion accelerates and facilitates leukemogenesis. These animals constitute invaluable preclinical models to assess a variety of drugs targeted at the PML/RAR< alpha > fusion or acting downstream on its molecular targets.