Dissection génétique des maladies à hérédité complexe

Abstract

Dans les maladies à hérédité complexe, la corrélation entre génotype et phénotype n’est pas directe et n’obéit pas aux lois de Mendel. Les gènes dits de susceptibilité ne sont ni indispensables ni suffisants pour causer une maladie. Celleci n’apparaît que lorsqu’un seuil de susceptibilité est franchi, qui peut être atteint par une action conjointe de plusieurs facteurs de risque. Les analyses de liaison utilisant des méthodes dépendantes d’un modèle de transmission sont inadaptées pour la recherche des localisations chromosomiques de ces facteurs alors que les méthodes indépendantes de ce modèle manquent de puissance et fournissent des localisations imprécises. Les études d’association utilisant des polymorphismes bi-alléliques risquent d’engendrer un grand nombre de faux positifs, compte tenu du nombre de tests réalisés lors d’un criblage systématique du génome. Ces études trouvent l’essentiel de leur intérêt lorsqu’elles s’appliquent à des « gènes candidats ». Afin de caractériser ces gènes, il est indispensable de connaître les voies biologiques impliquées. Pour définir ces voies, la mise en évidence de sous-entités mendéliennes et l’utilisation de phénotypes intermédiaires sont des étapes nécessaires. Cette approche, illustrée par des exemples concernant les maladies neuro-psychiatriques, conduit à mieux formuler certains concepts de l’hérédité en pathologie humaine.

Non mendelian diseases are characterized by complex correspondance between genotypes and phenotypes. Often, the phenotype is determined by the effect of several genes, combined or not with environmental effects. Each susceptibility gene, considered separately, is neither essential nor sufficient to produce the disease. Rather, liability to the disease is a quantitative variable, and the morbid phenotype appears when a liability threshold is reached by the combination of effects of several risk factors. Methods used to map susceptibility genes are reviewed. It is concluded that model dependent linkage studies (e.g. lod score method) are unsuited. Model free linkage methods (affected sib pairs) are more robust but are lacking power to detect risk factors with a small effect and do not allow a precise localisation. Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) based association studies are likely to generate a very large amount of false positive results, given the number of tests realized in a whole genome scan. SNP based association studies are more likely to give firm results when applied to « candidate genes ». Use of specific strategies allowing to characterize « candidate genes » is thus strongly advocated. It is suggested that focusing on submendelian entities and intermediate phenotypes (endophenotypes) are a necessary step to define the biological pathways in which susceptibility genes are likely to be found. This approach is illustrated with examples from neuropsychiatric diseases.