Etiologie moléculaire des rachitismes vitamino-dépendants héréditaires

Abstract

La vitamine D subit deux transformations métaboliques conduisant à la synthèse de sa forme hormonale, la 1,25- dihydroxyvitamine D. Des mutations dans le gène du cytochrome P450, 25-hydroxyvitamine D-1-α-hydroxylase (1α- OHase), sont responsables d’une forme de rachitisme vitamino-dépendant héréditaire, nommée PDDR (pseudovitamin D deficiency rickets). Vingt-six mutations différentes, incluant des duplications et des délétions modifiant le cadre de lecture, et des mutations ponctuelles affectant la séquence de la protéine, l’épissage, ou conduisant à l’arrêt prématuré de la traduction, ont été détectées chez les patients de PDDR. Nous avons créé un modèle animal de PDDR en inactivant le gène 1α-OHase chez des souris. Cet article présente le phénotype des souris mutantes, résume l’état actuel des connaissances concernant l’expression et la fonction de la 1α-OHase, et discute des nouvelles perspectives de recherche sur le métabolisme de la vitamine D.

Vitamin D is a key regulator of mineral homeostasis and bone development. Two types of hereditary defects in vitamin D metabolism cause rickets. The first one involves mutations in the vitamin D receptor, leading to hereditary vitamin D-resistant rickets. The second type of defects involves mutations in the cytochrome P450 enzyme, 25-hydroxyvitamin D1-alpha-hydroxylase (1< alpha >-OHase), and causes pseudo-vitamin D deficiency rickets (PDDR). Twenty-six distinct mutations, including duplications, deletions, missense and nonsense mutations have been identified in patients with PDDR. We have engineered an animal model of PDDR through targeted inactivation of the 1< alpha >-OHase gene in mice. This review presents the phenotype of the 1< alpha >-OHase-ablated mice, and provides an overview of the future avenues of research concerning the control of the expression and the physiological role of the 1< alpha >OHase enzyme.